Så vill vi bli citerade:
Björk Linné A. TrioBe – dokumentation, indikation, marknadsföring [annons]. Rondellen 2006;6. URL: http://www.rondellen.net

TrioBe
 Dokumentation, indikation, marknadsföring

Redaktionell orientering
Under år 2005 utgjorde förmånssystemets och patienternas sammanlagda kostnader för vitamin B12 och folat i farmakologiska doser 296 miljoner kronor, fördelat på injektioner 29, Folacin 56, tabletter cyanokobalamin 1 mg 91, och kombinationspreparatet TrioBe 121 (Apotekets försäljningsstatistik, sammanställd av Mats Nillsson). Sedan 1998 har en väsentlig del av försäljningsökningen drivits av odokumenterade uppgifter om behov av bristprofylax och riskprofylax (1). En av de första välformulerade officiella invändningarna mot reklamkampanjen för TrioBe kom från docent Mats Eliasson, SBU (2). Andra kritiska röster följde (3-5). Rondellen återpublicerar nu en analys av utvecklingen i Skåne under 2001 (3). Den byggde på kongresspublicerat material från marknadsföringen av TrioBe. Det är nu uppenbart att Björk Linnés analys (3) hävdar sig väl i jämförelse med den slutliga journalpubliceringen  av TrioBes dockumentation (6,7).  
Bo Norberg

Officiell indikation  

Den officiella indikationen för TrioBe, som är ett kombinationspreparat av folsyra 0,8 mg, cyanocobolamin 0,5 mg och pyridoxin 3 mg, är ”förebyggande av symtomgivande brist på vitamin B6, vitamin B12 och folsyra vid otillräckligt födointag eller malabsorption framför allt hos äldre”. I marknadsföringen av preparatet läggs stor vikt vid att homocystein är en tillförlitlig markör av vitamin B brist. TrioBe är inget preparat vid dokumenterad brist på B12 och folsyra, då behövs högre underhållsdoser.

I Läkemedelsverkets produktresumé över TrioBe (se Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se) står det också följande: ”En interventionsstudie har visat att TrioBe reducerar förhöjda plasmanivåer av homocystein”. Samma mening finns också i reklamen för TrioBe.

Vitaminernas medicinska effekter förutsätts bekanta, men vad är detta för en studie, vilka patienter har studerats och vilka slutsatser kan dras av undersökningen?

I tillverkarens reklam för TrioBe hänvisas till en artikel i Nordisk förenings för hematologi handlingar där man redan 1999 hänvisat till uppsatsen. Studien är fortfarande opublicerad och bör tills vidare betraktas som ett icke färdigbearbetat manus. Uppsatsen har ställts till förfogande av Recip.

Titeln på uppsatsen är: ”Reduction of plasma homocysteine and serum methylmalonate concentrations in apperently healthy elderly subjects after treatment with folic acid, vitamin B12 and vitamin B6: a randomised trial”. Författare är Catharina Lewerin, Herman Nilsson-Ehle, Michael Matousek, Göran Lindstedt och Bertil Steen från Medicinska kliniken, Kliniken för geriatrisk medicin samt Kliniken för klinisk kemi och transfusion vid Göteborgs Universitet.

Syfte  

Syftet med denna randomiserade och placebokontrollerade studie var att undersöka effekter på

1.       Hematologiska variabler

2.       Plasma homocystein

3.       Serum metylmalonat efter 4 månaders oral behandling med vitamin B12, folsyra och vitamin B6

4.       Att bestämma prevalensen av vitamin B12 och folatbrist,

5.       Bestämma hälsorelaterade referensintervall för plasma homocystein och serum metylmalonat.

Metod  

Den primära effektvariabeln i studien anges inte. Det saknas även en beskrivning av statistiska förutsättningar (powerberäkning) för hur många individer som måste ingå. Hänsynstagande till att multipla statistiska jämförelser utförts redovisas inte heller. Studiepopulationen bestod av äldre individer med eget boende. Medelåldern var 76 år. Patienterna var hämtade från en öppenvårdsmottagning vid ett universitetssjukhus.

Patienterna, som tydligen ingick i en annan studie – vilken framgår inte – erbjöds via brev att också delta i den här studien. De som tagit vitaminer under de senaste 3 månaderna fick inte delta i studien. Hur många som bjöds in och som inte ingick i studien framgår inte. En redovisning av flödesschemat i studien enligt CONSORT-reglerna återfinns på kommitténs hemsida www.lmk.lu.se.

Aktiv behandling bestod av 1 tablett TrioBe, som dagligen gavs till 139 individer, placebo gavs till 70 individer. Behandlingen pågick under 4 månader. Blodprover togs vid start, efter 1 och 4 månader. Endast ett fåtal av de 209 ingående patienterna hade en laboratoriedefinierad brist på vitamin B12 eller folat vid start.

Resultat

I uppsatsen anges att man inte fann någon effekt på medelvärdena av hemoglobin eller MCV, vilka var normala vid start. Metylmalonatvärdena sjönk något hos de aktivt behandlade medan de steg något hos placebogruppen. Beträffande de övriga resultaten i studien har de ingen relevans för den här genomgången.

Vid studiestarten hade de två grupperna signifikant olika homocysteinnivåer. Detta kan ses som en randomiseringsmiss. Någon uppenbar justering för dessa olikheter har sedan inte skett. Under studiens gång uteslöts 24 (TrioBe) respektive 6 (placebo) patienter ur studien. Skälen till detta var framför allt sjukdom, protokollavvikelser och bristande compliance.

Homocysteinnivån hos de aktivt behandlade (n=115) sjönk från 17,6 umol/L vid start till 11,9 efter 4 månaders behandling. I placebogruppen (n=64) steg nivån från 16,2 till 17,1 efter 4 månader. Skillnaden mellan grupperna var statistiskt signifikant. Värdena anges bara som medelvärden, inga spridningsmått är givna. I analyslaboratoriet för studien angavs det övre referensvärdet för homocystein till 16. Olika laboratorier kan ha olika referensvärden. Vid Klin Kem Lab vid Universitetssjukhuset MAS är värdet < 18 umol/L. Halterna av vitamin B12 och folat ökade statistiskt signifikant av vitaminbehandlingen medan de förblev oförändrade i placebogruppen (endast utgångsvärden angivna). Grupperna var dock inte lika från start.

I TrioBe-gruppen var 78 av 115 friska (68%), i placebogruppen 34 av 64 (53%). Fördelningen mellan ”friska” och ”sjuka” skilde sig inte åt mellan grupperna (p=0,055).

Kommentarer

Sammanfattningsvis visade studien att behandling med TrioBe kan sänka homocysteinnivåerna hos en något ofullständigt definierad patientpopulation. Att små doser av vitaminerna B12 och folat kan sänka höjda nivåer av homocystein är dock välkänt sedan tidigare (Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials.BMJ 1998;316:894-8). Några effekter av behandlingen på annat än laboratorievärden undersöktes inte. Den för homocysteinnivån viktigaste faktorn är folat (gröna grönsaker!), därefter följer B12. Rollen för B6-vitamin är liten och indirekt.

Det saknas tillräckligt stora, randomiserade studier på högriskpopulationer för att fastställa om sänkning av homocysteinnivåerna leder till reducerad risk för vaskulär sjukdom.

Förskrivningsstatistik

Desto mera är det intressant att försäljningen av TrioBe nått så omfattande siffror på sina håll. Vilka är indikationerna? För närvarande råder det stora skillnader mellan hur behandlingen accepterats inom Region Skåne. Vidstående bild (har utgått av tekniska skäl, reds anm) visar att Nordvästra Sjukvårdsdistriktet statistiskt skiljer sig åt från övriga beträffande användningen. Bilden bygger på bearbetade receptdata – angivna som DDD/TID – från statistikdatabasen i Region Skåne tagna från de tre första kvartal 2001. Bilden visar aritmetiska medelvärden av tre kvartal för varje distrikt med 95% Tukeys HSD DDD/TID (Honestly Significant Differences) intervall (p.g.a. multipla statistiska jämförelser).

Agneta Björck Linné  
Leg apotekare, Dr Med Vet,

Litteratur

  1. Norberg B. Provocative proposal – global guidelines for oral vitamin B12 therapy [editorial]. Rondel 2006; 26. URL: http://www.rondellen.net/publisher26_eng.htm
  2. Eliasson M. Anmälan till Läkemedelsindustrins Informationsgranskningsman (IGM) 1999 angående marknadsföringen av TrioBe (pdf)
  3. Björk Linné A. TrioBe – för att sänka homocysteinnivåer eller profylax mot B6-, B12- och folsyrebrist?  LäkemedelsBulletinen Skåne 2002, Nr 2, 28 febr. Läkemedelsrådet, Skånes regionala läkemedelskommitté.
  4. Rosenberg P, Hernborg A, Håkansson J, Skoglund I, Svartholm R, Söderström U, Wahlström R. AllmänMedicin 2004; 2:17-18
  5. Nilsson M. Säker dos vid oral B12-behandling – NBLs utslag bekräftar dokumentationen [ledare]. Rondellen 2005; 23. URL: http://www.rondellen.net/publisher23_swe.htm
  6. Lewerin C, Nilsson-Ehle H, Matoucek M, Linderstedt G, Steen B. Reduction of plasma homocysteine and serum methylmalonate concentrations in apparently health subjects after treatment with folic acid, vitamin B12, and vitamin B6: a randomised trial. Eur J Clin Nutr 2003; 57:1426-36
  7. Lewerin C, Matousek M, Steen G, Johansson B, Steen B, Nilsson-Ehle H. Significant correlations of plasma homocysteine and serum methylmalonic acid with movement and cognitive performance in elderly subjects but no improvement from short-term vitamin therapy: a placebo-controlled randomized study. Am J Clin Nutr 2005; 81:1155-62

Denna sida publicerades 2006-10-05