För några år sedan lanserade Lars Brattström (jfr 1) hypotesen att den senare patientkategorin är skyddade mot uppkomst av makrocytär anemi genom en vanlig mutation (polymorfism) i genen för ett enzym i folatomsättningen. Hypotesen refuserades av några ledande medicinska tidskrifter, då Brattström inte kunde presentera egna kliniska data som stöd.

Det biokemiska underlaget för hypotesen framgår av figuren. Vitamin B12-brist hämmar reaktion 1 där vitaminet är co-enzym. Resultatet blir ackumulation av homocystein och metyl-THF (metyltetrahydrofolat) samt brist på THF och metionin.

THF behövs för bildningen av metylen-THF som är substrat för DNA-syntesen i blodbildningen och även substrat för bildningen av metionin, förstadium till SAM (S-adenosylmetionin) som är metylgruppsdonator i 100-tals metyleringsreaktioner (reaktion 2).

Brist på THF leder till makrocytär anemi och brist på SAM till hypometylering av viktiga CNS-substanser, vilket anses förklara de neuropsykiatriska symptomen vid vitamin B12-brist.

Den aktuella polymorfismen rör reaktion 3 i figuren och enzymet metylen-THF-reduktas. Homozygoter, som utgör ca 10 % av den svenska befolkningen, har nedsatt enzymaktivitet och tenderar därför att spara metylen-THF på bekostnad av metyleringen av homocystein till metionin.

Enligt Lars Brattströms hypotes bör homozygoter vid vitamin B12-brist därför ha mindre benägenhet att utveckla anemi men ökad benägenhet att utveckla neuropsykiatriska symptom.