Så här vill vi bli citerade:
Hultdin J. Downs syndrom - lagom är bäst [debatt] ! Rondellen 2001; 9. URL: http://www.rondellen.net

Downs syndrom – lagom är bäst!

I den aktuella debatten om homocystein brukar man framhålla de ökade riskerna med förhöjda nivåer av homocystein. Ju mer man kan behandla ner homocystein, desto bättre brukar det sägas. Att detta resonemang är något förenklat belyses av situationen vid Downs syndrom. De senaste två åren har det kommit flera rapporter som kopplar ihop både folatbrist och lågt homocystein med Downs syndrom.

Risken att föda barn med trisomi 21 brukar anges vara högst bland äldre mödrar men de flesta föds av mödrar under 30 år (1). Liksom vid övriga trisomier orsakas de av en felaktig segregation av kromosomerna vid meiosen. Man har även noterat en trisomifrekvens på ca 80 % bland embryon med neuralrörsdefekter som överlevt nio veckors graviditet (2,3). Neuralrörsdefekter är associerade med folatbrist. Detta gäller även vid funktionell folatbrist som orsakas av vanliga polymorfismer i enzymet metylentetrahydrofolat-reduktas (MTHFR) vid folatnivåer i nedre normalområdet. Åtminstone 10 % av befolkningen har en ökad risk eftersom de är homozygoter för polymorfismen MTHFR 677C® T som ger nedsatt enzymaktivitet. De får brist på folat vid serumnivåer under 15 nmol/L, vilket avspeglas i förhöjda homocysteinnivåer, eftersom inte tillräckligt med 5-metyltetrahydrofolat bildas (se figur).

En studie publicerad 1999 studerade betydelsen av MTHFR 677C® T för uppkomsten av trisomi 21. Det visade sig att heterozygoter och homozygoter hade en odds ratio på 2,6 att föda ett barn med Downs syndrom jämfört med de som saknade T-allelen (4). Den exakta orsaken är inte känd men den funktionella folatbrist som uppkommer ger en minskad remetylering av homocystein till metionin. Med detta följer en brist på S-adenosylmetionin (SAM) som är kroppens viktigaste metyldonator. På grund av bristen på metylgrupper kan bland annat hypometylering av DNA uppkomma med felaktig segregation av kromosomerna vid meiosen som följd. Det har spekulerats om huruvida folattillskott skulle kunna förebygga Downs syndrom på samma sätt som folat förebygger neuralrörsbråck. Denna hypotes har ännu inte blivit föremål för klinisk prövning.

När väl trisomin uppkommit uppstår förändringar/förskjutningar av homocysteinmetabolismen. På kromosom 21 sitter genen för cystation-b -syntetas (CBS) som bryter ned homocystein till cystein – transsulfurering. Denna reaktion är beroende av vitamin B₆. Individer med trisomi 21 har tre uppsättningar av denna gen och en förhöjd enzymaktivitet, 157 % av det normala. De har således lägre nivåer av homocystein än andra individer. Nyligen kom en rapport där 42 barn med trisomi 21 jämfördes med 36 normala syskon (5). Det visade sig som väntat att barnen med trisomi 21 hade lägre nivåer av homocystein, men också lägre nivåer av metionin och SAM. Metioninnivåerna var endast kring 50 % av det normala. Situationen liknar den som kan uppkomma vid tillförsel av B₆ om det finns för lite folat och B₁₂ tillgängligt (6,7). Liksom vid trisomi 21 uppstår då en dränering av homocystein genom den höga aktiviteten i CBS. Detta leder till metioninbrist och således en brist på metylgrupper (SAM). Som regel kan man inte räkna med att födans metionin kan kompensera detta. Det som uppkommer är en "folate-trap" på samma sätt som vid B₁₂-brist. Det är denna brist på metylgrupper som anses ge upphov till polyneuropati och kognitiva störningar vid brist på B₁₂/folat eftersom metyleringarna behövs bland annat för myelinskidornas funktion och för syntes av neurotransmittorer. Möjligen kan detta ha betydelser för den fortsatta utvecklingen efter födseln, särskilt som man tidigare har sett att individer med Downs syndrom har en ökad känslighet för metotrexat (8).

I den aktuella studien (5) gjorde man även försök med lymfoblastoida celler med trisomi 21. Med tillförsel av folinsyra (folatform som används för substitution istället för folsyra i många länder) eller B₁₂ kunde man höja nivåerna av metionin och SAM och således förbättra den metabola profilen. Även homocystein steg vid försöket. Det kan kännas lite avvikande eller felaktigt att homocystein ökar efter tillförsel av B₁₂/folat. I detta fall speglar det att metabolismen i cellerna blir mer normal. Författarna framför hypotesen att tillskott av folsyra eller folinsyra skulle kunna förbättra metyleringsfunktionen vid trisomi 21. Detta skulle kanske kunna förhindra att vissa neurologiska förändringar uppstår vid Downs syndrom.

Det återstår fortfarande prospektiva studier som kan ge information om huruvida folattillskott kan förebygga Downs syndrom eller andra trisomier. Efter folatberikningen i USA har frekvensen neuralrörsbråck minskat men ingen rapport om frekvensen av Downs syndrom har kommit. Det finns heller ingen säker information om folattillskott skulle kunna vara av värde för den neurologiska utvecklingen för individer med trisomi 21. Situationen vid Downs syndrom visar att det kan finnas individer där homocystein är för lågt för att det skall vara nyttigt. Det rör sig dock om en subpopulation. För de allra flesta individer kan man konstatera att homocystein inte kan bli så lågt att det innebär problem. Däremot bör man alltid betänka att det krävs en viss balans i intaget när det gäller vitaminerna B₁₂, folat och B₆.

Referenser

1. Rosenblatt DS. Folate and homocysteine metabolism and gene polymorphisms in the etiology of Down syndrome. Am.J.Clin.Nutr. 1999;70(4):429-30.

2. McFadden DE, Kalousek DK. Survey of neural tube defects in spontaneously aborted embryos. Am.J.Med.Genet. 1989;32(3):356-8.

3. Seller MJ. Recent developments in the understanding of the aetiology of neural tube defects. Clin.Dysmorphol. 1995;4(2):93-104.

4. James SJ, Pogribna M, Pogribny IP, Melnyk S, Hine RJ, Gibson JB et al. Abnormal folate metabolism and mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene may be maternal risk factors for Down syndrome. Am.J.Clin.Nutr. 1999;70(4):495-501.

5. Pogribna M, Melnyk S, Pogribny I, Chango A, Yi P, James SJ. Homocysteine metabolism in children with Down syndrome: in vitro modulation. Am.J.Hum.Genet. 2001;69(1):88-95.

6. Naurath HJ, Riezler R, Putter S, Ubbink JB. Does a single vitamin B-supplementation induce functional vitamin B-deficiency? Clin.Chem.Lab Med. 2001;39(8):768-71.

7. Hultdin J. Vitamin B₆ och polyneropati. Rondellen vol 4, juli-aug 2000 (www.rondellen.net).

8. Ueland PM, Refsum H, Christensen B. Methotrexate sensitivity in Down's syndrome: a hypothesis. Cancer Chemother.Pharmacol. 1990;25(5):384-6.

Publicerat 2002-01-06