Så vill vi bli citerade:
Nilsson-Ehle H. Högt homocysein – profylax och behandling [debatt]. Rondellen 2004; 21. URL: http://www.rondellen.net

Redaktionell orientering i debatten

Vid symposium om homocystein på Läkaresällskapets Riksstämma i Göteborg 24 november 2004 satte Nilsson-Ehle likhetstecken mellan "profylax" och "underhållsbehandling" av diagnosticerad B12-brist efter initial remissionsbehandling; bägge tillstånden kunde enligt NE behandlas med tablett 0,5 mg cyanokobalamin dagligen. I debatten som följde påpekade jag att det rådet är odokumenterat, ansvarslöst och farligt och leder till behandlingssvikt i uppskattningsvis 50-80% av fallen. Evidensbasen finns i Fig 8 hos Berlin et al 1968 (4), som återges med tillstånd av Journal of Internal Medicine.Observera att 400 pg/ml motsvarar 300 pmol/L. Under denna gräns hamnar 17 patienter efter flera års behandling. I sak innebär nedanstående förtydligande från NE att han glider från en dokumenterad och godkänd indikation till en ny, odokumenterad, och icke godkänd indikation med ett verifierat otillräckligt doseringsförslag. Nedan följer Nilsson-Ehles förtydligande. BN

Vid årets riksstämma i Göteborg hölls symposiet "Homocystein från vaggan till graven". Här presenteras ett sammandrag av inklusive en del bakgrundsdata till föredraget av Herman Nilsson-Ehle, Sektionen för Hematologi och koagulation, SU/Sahlgrenska Göteborg

Bakgrund

Högt homocystein i plasma (Hcy) beror i praktiken på vitaminbrist (folsyra, B₁₂ och i viss mån B₆ ) och/eller nedsatt njurfunktion. Hcy hos vuxna ökar med åldern, hur mycket som beror på vitaminbrist resp nedsatt njurfunktion är ofullständigt känt. Definitionen av "högt" Hcy utgår ofta från traditionella referensintervall, som inte är samma sak som kliniskt validerade beslutsgränser för diagnos/åtgärd. Metoden är viktig, imprecisionen bör vara < 10% [1], inte minst för kontroll i det enskilda fallet. Vi fann, i en studie av 209 hemmaboende äldre, "höga" (>16 mikromol/l) Hcy hos 64% av männen och 45% av kvinnorna. Med referensgräns uträknad på ett "friskt" subsample blev andelen höga värden 8% respektive 7%. Genom behandling med B-vitaminpreparat (0.8mg folsyra, 0.5mg vitamin B₁₂ och 3mg B₆ p.o. per dag i fyra månader) sjönk Hcy med 32%, och värdena kom att överensstämma med laboratoriets referensintervall. Med Hcy, metylmalonsyra (MMA) och vitaminkoncentrationer bedömde vi andelen B₁₂ – folsyrebrist till högst 7.2% resp 11% [2]. Det fanns inga hematologiska tecken till vitaminbrist, varken primärt eller demaskerat genom behandling. Vi analyserar för närvarande data rörande andra kliniska korrelat till "höga" Hcy och MMA (motorisk funktion, kognition), samt betydelsen av njurfunktion och atrofisk gastrit i denna population.

Sambanden mellan vitaminbrist, dess orsaker och "höga" Hcy eller MMA är överlappande och kan schematiskt illustreras enligt Fig 1. Den fyllda cirkeln representerar klinisk vitaminbrist, den ofyllda vänstra cirkeln orsaker därtill och den högra ofyllda cirkeln "höga" Hcy och MMA. Som framgår finns det en betydande men ofullständig överlappning. Kriterier för klinisk brist är "låga" vitaminkoncentrationer kombinerat med "höga" Hcy o/e MMA och kliniska symptom/fynd (fr.a. hematopoes, nervsystem, slemhinnor, reproduktionsorgan). Klinisk brist bekräftas med ett gynnsamt kliniskt behandlingssvar. Enbart normalisering av vitaminkoncentrationer, Hcy och MMA räcker ej för diagnosen vitaminbrist. Vid malabsorption och malnutrition är utvecklingen av vitaminbrist mycket långsam, varför inte alla med dessa tillstånd har klinisk vitaminbrist (t.ex. genomgången ventrikel/tarmresektion, läkemedel, vegankost, atrofisk gastrit). Beträffande klinik och utredning, se [3].

Behandlingen av klinisk B₁₂ - brist (remissionsbehandling) kan ske både peroralt och parenteralt, det senare anses lämpligast vid neuropatier, 1mg hydroxokobalamin s.c. eller i.m. var eller var annan dag i 1-2 veckor eller till remission. Initialt bör man följa folat- och järnstatus, understödjande behandling kan behövas. Underhållsdosen vid parenteral behandling är 1mg varje till var tredje månad. Vid peroral remissionsbehandling rekommenderas 1mg 2 x 2. Det finns fyra sannolikt likvärdiga preparat, som har identisk dosering enligt FASS.

Peroral behandling med vitamin B₁₂ är ovanlig i utlandet, men är en del av den svenska terapitraditionen efter banbrytande forskning på 1960-talet av Berlin och medarbetare [4]. De visade, att absorptionen av vitamin B₁₂ sker dels genom medverkan av intrinsic factor (IF), dels genom "passiv" diffusion i tunntarmen. Den IF-medierade absorptionen hos friska har störst betydelse vid låga doser, och ett upptag av c:a 2 mikrogram ansågs tillräckligt för normal B₁₂ - turnover. Epokgörande blev nu att man påvisade en IF-oberoende absorption motsvarande c:a 1.2% av given oral dos inom ett mycket brett intervall (0.1-100mg), även hos patienter med ventrikel/tarmresektioner. Dosen 0.5mg vitamin B₁₂ gav ett upptag på medel 9.7(range 3.5-26.3) mikrogram hos friska, och 7.9(range 1.8-29.4) mikrogram hos 64 patienter med perniciosa (n=46), malabsorption (n=13), total gastrektomi (n=3), jejunektomi (n=1), ileit (n=1). Under en klinisk behandlingsstudie av patienterna (n=64) gavs 0.5 eller 1mg vitamin B₁₂ per dag, uppföljningstid 10-70 månder, median över 55 månader. De sista 36 mån gavs 1mg/dag, under denna tid rekryterades sex av patienterna. Exakt hur många som fick 0.5 resp 1mg anges inte i artikeln. I enstaka fall förekom upprepade låga (<150 pg/ml, motsv 112 pmol/l) B₁₂-värden hos patienter som fick 0.5mg per dag, vilket korrigerades genom den högre dosen 1mg. Vid behandlingstidens slut hade ingen patient lågt B₁₂ – värde, det förekom inte någon B₁₂-bristanemi, inte heller någon neurologisk påverkan av B₁₂-bristtyp under studiens gång. Behandlingen gav inga negativa effekter.

Berlin et al visade därmed att peroral underhållsbehandling är lämplig hos patienter med grav B₁₂ – malabsorption. Doserna motsvarar 250-500 dagsbehov, 0.5mg/dag räckte utom i undantagsfall. Av säkerhetsskäl, fr.a. m a p följsamhet, rekommenderades 1mg cyanokobalamin per dag. Det finns nu ett kombinationspreparat med 0.5mg cyanokobalamin, som har indikationen "profylax mot symptomgivande brist vid otillräckligt födointag eller malabsorption, fr.a. hos äldre". Enligt Berlins data räcker denna dos till underhållsbehandling "utom i undantagsfall". Den typ av patienter som Berlin et al studerade skall idag kontrolleras regelbundet för sin gastrointestinala sjukdom, följsamhet till peroral medicinering (B₁₂ , Hcy) andra uppdykande bristtillstånd (fr.a. järn, folsyra), men också kliniskt status. På 60-talet analyserades vitamin B₁₂ med en mikrobiologisk metod (Euglena gracilis), som gav ett bra mått på biologiskt aktivt vitamin B₁₂. Det är nu svårt att översätta Berlins B₁₂ – kriterier till moderna analysmetoder, vilket dock inte är nödvändigt. Ett lågt Hcy utesluter inadekvat vitamintillförsel till cellmetabolismen, vilket inte "gråzonsvärden" för vitaminkoncentrationer gör.

Behandling av folsyrebrist – remission och underhåll

Folsyra absorberas effektivt i proximala tunntarmen, stora doser (5mg 2x2-3) kan tillföras peroralt. Grav folsyrebrist med megaloblastisk anemi som enda diagnos är ovanlig, ofta föreligger samtidig B₁₂ - eller järnbrist. B₁₂ – brist skall här uteslutas/behandlas; stora doser folsyra kurerar ev makrocytär B₁₂ -anemi men inte övrig B₁₂ – brist. Tunntarmsmalabsorption, fr.a. celiaki, bör övervägas. Folsyrebrist utan megaloblastisk anemi är vanligare än vad man hittills uppmärksammat, och bidragande orsak torde vara genetisk(a) störning(ar) i vissa enzym i folatmetabolismen. För underhållsbehandling med folsyra rekommenderas 5 – 10mg per dag, behandlingstidens längd avgörs av bristorsaken. Lägre doser kan prövas beroende på bakomliggande orsak [5]. Även dessa patienter skall följas med klinisk och laboratoriemässig kontroll inkl Hcy.

Denna bör förbehållas vissa riskgrupper för malabsorption och malnutrition, vänstra tomma cirkeln i Fig 1. Insatt profylax innebär ett åtagande av kontroll, vars intensitet styrs av den kliniska situationen, men Hcy bör följas. Viktiga riskgrupper är atrofisk gastrit, ventrikel/tarmresektion, veganism eller annan malnutrition. Personer med sannolik B₁₂ – malabsorption (t.ex. atrofisk gastrit) bör ges 0.5mg B₁₂ eller mer per dag [4], en magtarmfrisk person (t.ex. vegan) behöver dagsbehovet. Det finns fem preparat som innehåller 3-10 mikrogram B₁₂, två ingår i läkemedelsförmånen. Obs att veganer kan ha dåligt folatstatus! Behövs större folsyredoser än 0.4mg finns två receptbelagda preparat, ett med 0.8mg folsyra (kombinerat med 0.5mg B₁₂ och 3mg B₆), samt ett med 5mg, se ovan. För B-vitaminprofylax till övriga riskgrupper (vanliga enzymdefekter, läkemedelsinteraktioner, ökad cellomsättning, grav njursvikt) ges inga specifika rekommendationer. Ett flertal av dessa patienter behandlas enligt särskilda direktiv inom reumatologi, nefrologi, neurologi och hematologi.

Fertila kvinnor rekommenderas ett intag på minst 0.4mg folsyra per dag minskad risk för neuralrörsdefekt. Detta är svårt att uppnå enbart med frukt och grönsaker, men det finns receptfria preparat med detta folsyreinnehåll. I praktiken tas ofta prov för Hcy på personer utan typisk klinik eller känd risk för vitaminbrist, ibland begär patienten själv provtagning.Vissa centra i Tyskland, Österrike och Schweiz (D.A.CH.-liga) har en i detta aktiv inställning, fr.a. vad gäller patienter med risk för respektive manifest kärlsjukdom [6]. Profylaktisk farmakologisk behandling för att sänka måttligt höga Hcy och MMA utan vitaminbrist eller risk därför (Figur 1, högra cirkeln) kan dock tills vidare inte anses motiverad utanför studier. Detta kan ändras den dagen det finns ett bevisat kausalsamband mellan "högt" Hcy och t.ex. hjärtkärlsjukdom eller demensutveckling.

Referenser:

[1]. Refsum H, Smith AD, Ueland PM, Nexo E, Clarke R, McPartlin J, Johnston C, Engbaek F, Schneede J, McPartlin C, Scott JM. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem 2004;50(1):3-32.

[2]. Lewerin C, Nilsson-Ehle H, Matousek M, Lindstedt G, Steen B. Reduction of plasma homocysteine and serum methylmalonate concentrations in apparently healthy elderly subjects after treatment with folic acid, vitamin B(12) and vitamin B(6): a randomised trial. Eur J Clin Nutr 2003;57(11):1426-36.

[3]. Nilsson-Ehle H. B12-folatbrist utan anemi. Internetmedicin

[4]. Berlin H, Berlin R, Brante G. Oral treatment of pernicious anemia with high doses of vitamin B12 without intrinsic factor. Acta Med Scand 1968;184:247-58.

[5]. Clarke R. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists´ Collaboration. Br Med J 1998;316:894-8.

[6]. Stanger O, Herrmann W, Pietrzik K, Fowler B, Geisel J, Dierkes J, Weger M. Clinical use and rational management of homocysteine, folic acid, and B vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases. Z Kardiol 2004;93(6):439-53.

Figure 1:

Publicerat 2004-12-17