Så vill vi bli citerade:
Nägga K. Homocystein som hälsorisk – nollhypotesen frikänd i brist på bevis
[debatt]. Rondellen 2008; 28. URL: http://www.rondellen.net
Homocystein som hälsorisk
Nollhypotesen frikänd i brist på bevis
 Sammanfattning
Måttligt höga värden av homocystein, 10-18 µmol/L, kan inte
bevisas ha skadliga effekter på människors hälsa utifrån de
forskningsresultat som nu föreligger. Det är troligt att forskningen
kring homocystein under de närmaste åren kommer att rikta sig mot
möjligheten att förebygga fosterskador genom profylax med centrala
B-vitaminer. Även prevention av måttliga bristtillstånd hos äldre
kommer att behålla sin aktualitet. Katarina Nägga, med rötter i
Örnsköldsvik och Linköping, är medlem av Rondellens redaktionsråd.
Hon arbetar som överläkare på Neuropsykiatriska kliniken vid
Universitetssjukhuset MAS i Malmö. (Bild: ”Och rönndruvan glöder”
Foto: Gunnel Torbjörnsson) |
Modell i misär
Homocysteinmodellen upplever en lågkonjunktur.
Hypotesen var att ett värde på homocystein inom övre delen av
referensområdet, direkt eller indirekt, skulle orsaka de sjukdomstillstånd i
kärl- och nervsystem som framför allt drabbar den åldrande människan, i
analogi med höga blodfetter och förhöjt blodtryck.
Orsaken till att homocystein just nu förkastas som
hälsorisk är att en rad kontrollerade studier inte kunnat påvisa någon
positiv effekt av att man sänker värdet på homocystein med en eller flera av
de tre centrala B-vitaminerna folsyra (B9), kobalamin (B12) och pyridoxin
(B6). Resultaten av de fyra första stora studierna [1-4] har kommenterats
utförligt i Rondellen [5-6].
Detta har också medfört att andra studier inom området
hamnat i vanrykte redan innan resultaten blivit färdiga. Missmod har gripit
patienter och kanske framför allt undersökare. Finansieringen av forskningen
har till viss del försvårats.
Avsikten med den här debattartikeln är att belysa delar
av den forskningsmetodik som ligger bakom uppläggningen av de resultatlösa
studierna och att ge en översikt av de resterande studier som gått i mål
under det gångna året.
Nollhypotesens ställning i klinisk forskning
Inom klinisk forskning kan ibland nollhypotesen
”frikännas i brist på bevis”. I det läget bör forskningshypotesen förkastas
och nollhypotesen accepteras [7].
Under fördelaktiga experimentella omständigheter är det
inte särskilt svårt att förkasta nollhypotesen. Det kan räcka med 12
försöksdjur i experimentgruppen och 12 försöksdjur i kontrollgruppen. Om en
behandling verkligen gör skillnad, så kan det bevisas med ”trestjärnig
signifikans” – sannolikheten att slumpen skulle producera motsvarande
skillnad är mindre än en promille.
Vid studier på människor ställer etiska aspekter till
problem för statistiken. Det är oetiskt att utsätta en grupp människor för
skada eller att undanhålla en nödvändig behandling. Denna etiska
nödvändighet försvårar ibland den kliniska forskningen. Kontrollgruppen
måste få nästan lika bra behandling som experimentgruppen. För att man ska
kunna förkasta nollhypotesen vid små skillnader krävs att man undersöker
stora grupper.
Nollhypotesen har klarat sig i stort sett oskadd genom
fyra prospektiva, randomiserade och placebo-kontrollerade studier av
homocysteinsänkning med B-vitaminer [1-4]. Ett skäl till nollhypotesens
framgångar kan ha varit att patienterna inte haft någon brist på vitamin B12
och folat från början [1-4]. Ett annat skäl kan ha varit att B12-dosen var
alltför låg – undantaget är HOPE-2 studien [3].
I rättvisans namn ska också nämnas att nollhypotesen
ibland fälls med ”trestjärnig signifikans” på grunder som saknar praktisk
och klinisk relevans. Det ena fallet är när statistik räknas på så stora
grupper att alla skillnader blir betydelsefulla ur statistisk synpunkt. Det
andra fallet är när mätningarna är så exakta att betydelselösa förbättringar
på små grupper blir statistiskt signifikanta.
Sedan föregående översikt i detta medium har tre nya
studier om homocystein som hälsorisk publicerats. Vad ger då de studier som
tillkommit under det senaste året?
WAFACS – med fokus på kvinnors hjärtan
WAFACS står för Women´s Antioxidant
and Folic Acid Cardiovascular Study [8]. Eftersom kvinnor varit
underrepresenterade i tidigare studier med sänkning av homocystein, så
rekryterades 5442 kvinnor med hög risk för kardiovaskulär sjukdom från en
redan pågående interventionsstudie med antioxidantia.
Patienterna fick behandling med antingen en
kombinationstablett eller placebo. Den aktiva behandlingen bestod av 1 mg
kobalamin, 2,5 mg folsyra och 50 mg pyridoxin. Patienterna observerades
under 7,3 år, från april 1998 till juli 2005.
I studien hade totalt ca 28 % homocysteinvärden
överstigande 15 µmol/L före behandling. Således hade de flesta av deltagarna
knappast någon brist på vitamin B12 och folsyra vid studiens början. Som
förväntat sjönk homocystein i behandlingsgruppen. Denna behandlingseffekt
påverkade dock inte sjukligheten. I behandlingsgruppen drabbades 406 kvinnor
av kardiovaskulära händelser, i kontrollgruppen var motsvarande antal 390
kvinnor.
Resultatet i denna kvinnostudie avviker inte från
tidigare resultat i motsvarande undersökningar där män varit i majoritet
[9].
WENBIT – med fokus på norska hjärtan
WENBIT står för Western Norway B Vitamin Intervention
Trial [10]. Totalt rekryterades 3096 patienter med kardiovaskulär sjukdom
vid universitetssjukhusen i Bergen och Stavanger. En femtedel av
studiepopulationen var kvinnor. Studien genomfördes mellan 1999-2006. Den
fick avbrytas i förtid på grund av rykten om biverkningar (ökning av antalet
cancerfall) vid behandling med folsyra.
WENBIT hade samma principiella uppläggning som
föregångaren NORVIT [2] med fyra grupper, placebo, 40 mg pyridoxin, 0.8 mg
folsyra och 0,4 mg kobalamin, samt slutligen alla tre B-vitaminerna i nämnda
doser. Men inte heller WENBIT kunde påvisa någon positiv effekt på
koronarkärlssjuklighet av att pressa ner värdena på homocystein med
B-vitaminer [10].
B-vitaminer mot depression hos äldre män
En studie från Australien undersökte effekten av de
centrala B-vitaminerna mot utveckling av depression hos män över 75 år,
kroppsligt friska och utan tidigare depression [11]. Studien löpte mellan
juni 2001 och juni 2004 med en observationstid på 2 år för varje deltagare.
Studien omfattade 299 deltagare. Behandlingen bestod av en kombination av
0,4 mg kobalamin, 2 mg folsyra och 25 mg pyridoxin dagligen eller placebo.
Majoriteten av de aktuella patienterna hade troligen
ingen brist på B-vitaminer vid behandlingens start, eftersom gruppens
medelvärde på homocystein var 12,7 µmol/L. Inte desto mindre visade den
statistiska analysen (Cox regression) att det var 25% mer troligt att männen
som fått vitaminbehandling förblev fria från depression jämfört med
kontrollerna. Det skulle dock ha behövts ungefär tre gånger större grupp för
att denna skillnad skulle ha blivit statistisk signifikant.
Diskussion
Det är naturligtvis en besvikelse för både entusiaster
och skeptiker att behandling med B-vitaminer av homocystein i
referensområdets övre hälft inte ger mätbara hälsovinster. Frågan kvarstår
om homocystein i sig utgör en hälsorisk eller om det är bakomliggande
brister i ämnesomsättning eller vitaminförråd som utgör eventuella
hälsorisker.
En del av fynden i de föreliggande studierna är bra att
ha i åtanke. Behandling med 40 mg pyridoxin dagligen påverkar i sig inte
homocysteinnivån [2] [5]. Det är dock fullt tänkbart att denna dos, 15
gånger högre än dagsbehovet, är ogynnsam [12].
En annan lärdom från de här studierna är att folsyra
inte är en alldeles oskyldig substans [13]. Det är möjligt att folsyra
aktiverar små cancrar till växt och spridning. Denna misstanke var farligt
nära att bekräftas i NORVIT [2].
De negativa resultaten av studier med B-vitaminer till
människor med i stort sett normala nivåer av homocystein utesluter inte
positiva effekter av vitaminbehandling till människor med latenta
bristtillstånd, med homocystein i området mellan 15-30 µmol/L. En japansk
studie på kärlsjuka patienter av det slaget visade övertygande resultat
[14].
FACIT-studien visade positiva effekter på vissa
kognitiva mått efter 3 års folatbehandling, även här hos individer med
homocystein mellan 13-26 µmol/L [15]. Den kliniska signifikansen av detta
resultat är dock oklart eftersom symtomutvecklingen vid kognitiv svikt och
demens ofta är smygande och förlöpande över flertalet år.
Efter en lågkonjunktur kommer vanligen en ny
högkonjunktur. De entusiaster som drev fram de stora studier som nu går i
mål är modfällda [10]. Deras studier bevisar dock att de var ärliga
forskare, som satsade tid, pengar och arbete på en modell som verkade
lovande på 90-talet. Nu vaknar även skeptikerna till liv och kastar sig in i
homocysteinforskningen.
Just nu ser det alltså ut som om forskningen kring
homocystein under de kommande åren i huvudsak kommer att fokusera på
profylax mot fosterskador [16] och bristtillstånd hos äldre människor.
Katarina Nägga
Referenser
-
Toole JF, Malinow MR, Chambless
RE, et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to
prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin
Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial.
JAMA, 2004; 291:565-575
-
Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM
et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute
myocardial infarction. N Engl J Med, 2006; 354:1578-1588
-
The Heart Outcomes Prevention
Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic
acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med, 2006;
354:1567-1577
-
den Heijer M, Willems HPJ, Blom HJ et al.
Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary
prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A randomized,
placebo-controlled, double-blind trial. Blood, 2007; 109:139-144
-
Björkegren K. The future of
homocysteine - paradigm shift in homocysteine research [editorial].
Rondel 2007; 27. URL:
http://www.rondellen.net/publisher27_eng.htm
-
Norberg B. Deficieny of vitamin
B12 and folate - the branded generic for optimal oral therapy. [editorial].
Rondel 2008; 28. URL:
http://www.rondellen.net/publisher28_eng.htm
-
Siegel S, Castellan NJ Jr.
Nonparametric statistics for the behavioural sciences. McGraw-Hill, NY
1988
-
Albert CM, Cook NR, Gaziano JM
et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular
events and total mortality among women at high risk for cardiovascular
disease: a randomized trial. JAMA, 2008; 299:2027-2036
-
Bazzano LA, Reynolds K, Holders
KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular
diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA, 2006;
296:2720-2726
-
Ebbing M, Bleie O, Ueland PM et
al. Mortality and cardiovascular events in patients treated with
homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: a
randomized controlled trial. JAMA, 2008; 300:795-804
-
Ford AH, Flicker L, Thomas J et
al. Vitamins B12, B6, and folic acid for onset of depressive symptoms in
older men: results from a 2-year placebo-controlled randomized trial. J
Clin Psychiatry, 2008; 69:1203-1209
-
Schneede J. Homocysteine
hypotheses - "virgin but not fanatic" [editorial].
Rondel 2005; 25. URL: http://www.rondellen.net/publisher25_eng.htm
-
Kim Y-I. Folate: a magic bullet
or a double edged sword for colorectal cancer prevention? Gut, 2006;
55:1387-1389
-
Norberg B. Oral high-dose
vitaminin B12 and folate - breakthrough by broken hips. [editorial].
Rondel 2005; 24. URL:
http://www.rondellen.net/publisher24_eng.htm
-
Durga J, van Boxtel MPJ, Schouten EG et al.
Effect of 3-year folic acid supplementation on
cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised,
double blind, controlled trial. Lancet, 2007; 369:208-216
-
Källén, B. Folsyra och risk för ryggmärgsbråck. [editorial].
Rondellen 2008; 28. URL:
http://www.rondellen.net/publisher28_swe.htm
Publicerat 2008-11-09