Nilsson-Ehle H. Heliga kor till slakt. Funktionell B12-brist? Rondellen 2001; 9:Recension (www.rondellen.net, okt-dec 2001)

PhD-avhandlingen "Diagnostik av vitamin B₁₂ –brist" försvarades den 27 sept. av dr Anne-Mette Hvas vid Århus universitet, undertecknad och Erik Magid från Köpenhamn var opponenter. Avhandlingen illustrerar hur diagnostiken av B₁₂ –brist i rutinsjukvården påverkas av ett "nytt" diagnostiskt test, plasmakoncentrationen av metylmalonsyra (P-MMA). Dessutom genomfördes en "Medicinsk-Teknisk Värdering" (MTV) med en ekonomisk analys av kostnadsutvecklingen för diagnostik och behandling av misstänkt vitamin B₁₂ – brist samt en diskussion av den framtida diagnostiken. Bakgrunden är att 15-20 % äldre i olika material har konstaterats lida av "subklinisk" B₁₂ –brist definierad som förhöjda P-MMA och/eller homocysteinnivåer (P-tHcy). Icke-hematologiska kliniska tecken till B₁₂ –brist ofta är diffusa men tros kunna förvärras och bli irreversibla om inte behandling insättes i tid. Det finns nu ingen enkel "Gold standard" för B₁₂ –brist, behandling sänker P-MMA men den kliniska nyttan av detta vid neuropati och demens är ofullständigt känd. Man redovisade i litteraturgenomgången behandlingsstudier vid t.ex. demens, men dessa är oftast små, öppna, icke-randomiserade och uppvisar motstridiga resultat.

I Danmark har antalet bestämningar av både P-MMA och i viss mån P- B₁₂ ökat kraftigt under 90-talet, liksom antalet patienter som sätts i B₁₂ –behandling. Det finns dock betydande regionala skillnader, störst ökning observerades i de regioner där forskning och utveckling av metodiken ägt rum. Man frågade sig nu om detta verkligen svarar mot ett medicinskt behov i befolkningen. Annorlunda uttryckt ifrågasattes specificiteten av ett "förhöjt" P-MMA för diagnosen B₁₂ –brist. "Höga" P-MMA ses vid B₁₂ –brist, nedsatt njurfunktion, thyreoideasjukdom, störd tarmflora och graviditet. Avhandlingen hade fem huvudsakliga frågeställningar:

1. Varför beställer läkaren P-MMA och vad är reaktionen på provsvaret?
En genomgång av 198 journaler på patienter med "höga" P-MMA från sluten och 318 från öppen vård (varav 137 hade påbörjat B₁₂ –behandling) påvisade att dokumenterad indikation för mätningen saknades i 30-40 % av fallen; reaktion på svaret saknades i över 60 % av fallen i sluten vård [1, 2]. "Screening" (prov taget utan kliniska hållpunkter för brist) var en vanlig orsak för provtagning i öppen vård, P-MMA ersatte allt som oftast P- B₁₂, och B₁₂ –behandling startades inte sällan bara pga. ett "högt" P-MMA. Dessa resultat ingav misstanke på en alltför frikostig användning av och tilltro till P-MMA som "Gold standard" för B₁₂ –brist.

2. Hur förändras ett lätt förhöjt P-MMA över tid hos patienter som ej behandlas med vitamin B₁₂?
Man efterundersökte 432 pat 1-3.9 år efter fyndet av ett förhöjt P-MMA (median 0.33 m mol/l, range 0.29-3.60 m mol/l) med förnyade prover. Man fann att variationskoefficienten för P-MMA var så hög som 34 %, (trots att metoden kontinuerligt kvalitetssäkras – förf. kommentar), att P-MMA sjönk hos 44 %, steg hos 16 % av patienterna (=ökning > 20 % jmf m initialvärdet) men bara 3 % hade ett P-MMA > 1.00 m mol/l vid uppföljningen. Det fanns en statistiskt säkerställd om än svag korrelation mellan P-MMA och såväl P- B₁₂ som P-tHcy [3]. En subgrupp (n=118) rapporterade intag av vitaminpreparat motsvarande dagsbehovet av vitamin B₁₂ och 200 m g folsyra; man fann där en invers relation mellan vitaminintag och P-tHcy, men inga korrelationer till P-MMA och P-B₁₂ . Förändring i P-MMA korrelerade inte till förändring i kreatinin. Sammantaget förkastades hypotesen att en måttlig ökning av P-MMA indikerar ett tillstånd som under halvt annat års observation förvärras utan B₁₂ –behandling.

3. Finns det korrelationer mellan P-MMA och kliniska tecken till B₁₂ –brist?
Vid uppföljningen [3] gjordes även noggrann anamnes samt neurologisk och allmän undersökning av 403 patienter. Symptom förenliga med B₁₂ –brist var vanliga men efter justering för ålder och kön fanns inga samband mellan P-MMA och sådana symptom, inte heller hos dem som dessutom hade "högt" P-tHcy eller "lågt" P-B₁₂. På liknande sätt fann man inte heller några korrelationer mellan P-MMA och kliniska fynd (Neurological Disability Score). Att P-MMA inte korrelerade till klinisk brist kunde bero på att sådana symptom är vanliga i den äldre befolkningen med eller utan höga metabolitkoncentrationer; man efterlyste med rätta en randomiserad studie med denna frågeställning.

4. Korrelerar P-MMA till njurfunktion?
Det är sedan länge känt att njursvikt leder till ökat P-MMA, men nu visades elegant att även S-kreatinin inom referensintervallet korrelerar till P-MMA [4]. Det fanns som väntat en invers korrelation mellan P-B₁₂ och P-MMA men dessa samband parallellförskjuts beroende på S-kreatinin hos t.ex. 70-åriga kvinnor. Enligt en prediktiv modell får en dam med 50 i kreatinin ett P-MMA över referensvärdesgränsen vid P-B₁₂ motsvarande c:a 90 pmol/l, medan en dam med 100 i kreatinin får motsvarande P-MMA-värde vid P-B₁₂ 250 pmol/l. Den viktiga slutsatsen blev att man måste ta hänsyn till njurfunktionen även hos "njurfriska" vid tolkningen av P-MMA-värden.

5. Har B₁₂ – behandling en kliniskt definierbar positiv effekt på pat med måttlig förhöjning av P-MMA?
Etthundrafyrtio patienter med lätt-måttligt förhöjda P-MMA (0.40-2.00 m mol/l) ingick i en randomiserad placebokontrollerad studie. Aktiv behandling bestod av 1mg cyanokobalamin i.m., 1 inj per vecka i fyra veckor (motsvarande dansk standard för inledande behandling vid B₁₂ – brist). Man fann att både P-MMA och P-tHcy sjönk signifikant (med 61 % resp 23 %) men utan att det hade effekt på symptom, Hb, MCV eller neurologstatus i hela gruppen [5]. I en subgrupp med P-MMA >0.6m mol/l eller P-tHcy >15 m mol/l konstaterades signifikant förbättring av neurologiska symptom (ej fynd) hos B₁₂ – behandlade jämfört med placebogruppen. Patienterna i studien hade signifikant sämre livskvalitet än danskar i övrigt. Denna förbättrades dock inte av den B₁₂-behandling som gavs [6], med undantag av ett delmoment i livskvalitetsundersökningen, där förbättring sågs hos dem som hade lägst P-MMA. Man fann således statistiskt signifikanta förbättringar i två kliniska variabler, något som dock måste tolkas med stor försiktighet med hänsyn till det stora antalet beräkningar (mass-signifikansproblemet), samtidigt som förbättringen inte på ett självklart sätt kan korreleras till P-MMA vid behandlingsstart. Man ifrågasatte därmed den kliniska nyttan av B₁₂ – behandling till patienter med måttligt ökade P-MMA, givetvis med förbehållet att längre behandlingsstudier krävs för att man säkert skall kunna bedöma detta.

Sammanfattande diskussion och kvarstående frågetecken
Sannolikheten att enbart ett lätt till måttligt förhöjt P-MMA betyder kliniskt signifikant B₁₂ –brist visade sig i denna avhandling vara mycket lägre än vad man hittills trott, dvs specificiteten för ett lätt – måttligt förhöjt P-MMA är inte tillräckligt hög för den kliniska diagnosen. Man fann ingen laboratoriemässig eller klinisk försämring hos patienter med måttlig P-MMA-ökning som ej fick B₁₂ –behandling under flera års uppföljning, man fann inga säkra korrelat mellan P-MMA och kliniska bristsymptom eller –tecken, man fann i en randomiserad studie inga säkra kliniska förbättringar av B₁₂-behandling av motsvarande patientgrupper. P-MMA måste dessutom relateras till njurfunktion, även hos njurfriska. Man ifrågasatte sammantaget värdet av P-MMA som enda indikator på brist, P-MMA är otillräcklig som screening-analys och det är inte motiverat att (livslång) behandling sätts in enbart pga måttligt förhöjt värde.

Under disputationen diskuterades att den låga specificiteten sannolikt beror på att P-MMA ofta mäts utan klinisk indikation, och att tidigare publicerade arbeten där P-MMA och P-tHcy haft större specificitet baserats på kliniskt utvalda patientgrupper, exv med odiskutabel neuropati. Av principiell betydelse är här hur nya diagnostiska tester implementeras i rutinsjukvård, något som bör ske systematiskt och i samarbete mellan berörda kliniker och laboratorier. Beslutsgränsen för ett "högt" P-MMA bör på basen av dessa data inte vara densamma som övre referensvärdesgränsen, kanske inte heller median + 3 SD för "friska", vilket ibland använts. En ännu högre beslutsgräns skulle sannolikt ge en högre specificitet, möjligen på bekostnad av sensitiviteten.

För att man nu säkert skall kunna dra slutsatsen att B₁₂ – behandlingen inte gör nytta bör den vara såväl tillräckligt intensiv som långvarig. Man behandlade här enligt dansk tradition (cyanokobalamin i depot-form parenteralt under fyra veckor); men såväl beredningsform som kobalaminsort (cyano- hydroxo- metylkobalamin?) och erforderliga doser diskuteras för närvarande.

Det saknades helt diagnostik av ev bakomliggande magtarmsjukdom, något som inte minst studier från Sverige har påvisat betydelsen av. Det framkom att varken S-gastrin eller S-pepsinogener, som är viktiga komponenter i alla B₁₂ –utredningar, går att få i Danmark.

"Höga" P-MMA och P-tHcy tycks vara vanligt i den äldre befolkningen men den kliniska signifikansen på populationsbas har härmed ifrågasatts. Hur går vi nu vidare? Precis som när det gäller homocystein och ev kausalsamband med hjärtkärlsjukdom tycks det behövas långsiktiga randomiserade behandlingsstudier av definierade riskpopulationer för att avgöra den kliniska nyttan av B₁₂ –behandling vid "mild", "subklinisk", eller misstänkt B₁₂ –brist. Nya modeller för sådana studier diskuterades.

Viktiga riskgrupper inte minst bland äldre är här såväl patienter med kliniskt misstänkt B₁₂ -brist som personer med kända förutsättningar för brist (malabsorption pga magtarmsjukdom, medicinering eller kirurgi, samt malnutrition). I rutinsjukvård skall givetvis även fortsättningsvis personer med klar klinisk misstanke på B₁₂ – brist utredas såväl avseende bristen som sådan som ev bakomliggande magtarmsjukdom. Effekten av insatt B₁₂ – behandling skall liksom hittills bedömas kliniskt i relation till de organsystem (hematopoes, slemhinnor, nervsystem) som i varierande omfattning kan drabbas.

Herman Nilsson-Ehle

Referenser:

[1]. Hvas AM, Vestergaard H, Gerdes LU, Nexø E. Physicians' use of plasma methylmalonic acid as a diagnostic tool. J Intern Med 2000;247:311-7.

[2]. Hvas AM, Lous J, Ellegaard J, Nexø E. Diagnosis of vitamin B-12 deficiency in general practice. Submitted 2001.

[3]. Hvas AM, Ellegaard J, Nexø E. Increased plasma methylmalonic acid level does not predict clinical manifestations of vitamin B12 deficiency. Arch Intern Med 2001;161:1534-41.

[4]. Hvas AM, Juul S, Gerdes LU, Nexø E. The marker of cobalamin deficiency, plasma methylmalonic acid, correlates to plasma creatinine. J Intern Med 2000;247:507-12.

[5]. Hvas AM, Ellegaard J, Nexø E. Vitamin B12 treatment normalizes metabolic markers but has limited clinical effect: a randomized placebo-controlled study. Clin Chem 2001;47:1396-404.

[6]. Hvas AM, Juul S, Nexø E,Ellegaard J. Vitamin B-12 treatment has limited effect on health related quality of life among individuals with elevated plasma methylmalonic acid

Publicerat 2001-11-02