Analyserande recension

Så vill vi bli citerade:
Jansson J-H:. Hypotes i gungning – homocystein som riskfaktor för kärlsjukdom [recension]. Rondellen 2004; 21. URL: http://www.rondellen.net

Redaktionell inledning
Den 24 nov. 2004 höll Sektionen för Allmänmedicin ett symposium vid Riksstämman i Göteborg, "Homocystein i primärvård – från vaggan till graven", med Karin Björkegren som moderator. Salen, som rymde 250 personer, var överbefolkad med närmare 300 åhörare. Mentometri visade att 80% av lyssnarna var distriktsläkare. Av dessa trodde 70% (omkring 168/240) att homocystein är en kausal riskfaktor för kärlsjukdom (bilden). Som föreläsare redovisade Jan-Håkan Jansson bakgrund och resultat av de interventionsstudier som hittills blivit klara. Föredraget återges i bearbetad och utvidgad form (jfr 1).

Som vi alla såg tror 70% av distriktsläkarna här i salen att homocystein är en kausal riskfaktor för kärlsjukdom (ingressbilden). Det är en vanlig uppfattning, en arbetshypotes från ledande grundforskare med en ärlig förhoppning att kunna göra nytta för stora patientgrupper. Den här tanken fick näring av "observationsstudier ", som visade att homocystein samvarierar med risk att insjukna i blodproppssjukdom.

En samvariation skapar dock inte en riskfaktor. En avgörande svaghet med 1990-talets epidemiologiska studier är att korrigering för traditionella riskfaktorer oftast varit ofullständig. Därtill saknas vanligen korrigering för två väsentliga faktorer som är relaterade till både kärlsjukdom och högt homocystein, nämligen albumin och njurfunktionsnedsätting (mätt med t ex kreatinin).

Av en riskfaktor kräver man framför allt att modifikation av riskfaktorn samvarierar med en modifikation av sjukdomen. Om homocystein ska betraktas som riskfaktor för kärlsjukdom, måste sänkning av homocystein, exempelvis med vitaminer, leda till att morbiditet eller mortalitet av den behandlade kärlsjukdomen minskar.

Redan 1998 var man klar över att homocystein i det bevisläge som då rådde var en markör för brist på kobalamin och folat, inte en riskfaktor för kärlsjukdom (2). Brist på pyridoxin – troligen ovanlig i Sverige - synes inte påverka homocystein i någon större utsträckning men anses kunna påverka mönstret vid metionin-belastning (3). För att belysa effekten av homocysteinsänkning krävs randomiserade och dubbelblinda behandlingsstudier (RCT). Resultatet av fyra sådana studier föreligger nu (4-7).

Gemensamt för dem är måttliga kliniska resultat. I den hittills största RCT av 3680 personer som haft hjärninfarkt fann man att efter två års behandling med högdos av B-vitaminer var risken att återinsjukna lika stor som hos gruppen med lågdos trots att homocystein var drygt 2 m mmol/L lägre (7). Inte heller fanns det någon skillnad mellan behandlingsgrupperna vid subgruppsanalyserna, exempelvis för dem med högsta tertilen av homocystein (>14m mmol/L). Däremot var homocysteinnivån före randomisering relaterat till risk för ny kranskärlshändelse och död. I den andra av årets RCT-studier var behandling med en kombination av B-vitaminer (B6, B12 och folat) förenad med ökad risk för restenos i stentet och ökat behov av revaskularisering jämfört med i placebogruppen (6).

Med de senaste studierna (6,7) har vi kommit till ett läge som påminner om behandlingen av klimakteriella besvär med östrogener; boten visar sig värre än soten. Alla tecken tyder på att felsluten bygger på samma struktur i tankens värld – alltför vidlyftiga slutsatser från alltför dåligt kontrollerade material.

Svagheterna i hypotesen om homocystein som kausal riskfaktor för kärlsjukdom har varit kända sedan andra hälften av 1990-talet (2). Anledningen till att 70% av Er trodde på den här tanken för 10 minuter sedan är att tillverkaren av en vitaminkombination för behandling av befarad brist trots fällning i NBL (8) fortsatt att marknadsföra sitt preparat med sänkning av "riskfaktorn" homocystein som indikation.

Till yttermera visso har samma tillverkare nu självständigt och utan dokumentation utvidgat indikationerna för sitt preparat från "profylax" till "behandling av brist". Och om 0,5 mg cyanokobalamin inte räcker för bristbehandling? "Om homocysteinvärdena inte sjunkit efter 6-8 veckors behandling kan vitamindoserna behöva ökas" står det i en pressinformation som delas ut i samband med läkemdelsinformation (9). ). Därtill är företagets uttalade målsättning att 10-dubbla sin försäljning av B-vitaminkombinationen (10), från omkring 60 årsmiljoner till omkring 600 årsmiljoner. Den här "informationen" har redan fått konsekvenser för hälsovårdens ekonomi (11).

Av litteraturanalysen drar jag följande slutsatser:

1. Behandling med B-vitaminer sänker homocystein men påverkar inte prognosen för personer med kärlsjukdom.
2. Behandling med B-vitaminer kan kanske till och med vara farligt i vissa patientgrupper.
3. Hyperhomocysteinemi och kärlsjukdom – värt att beforska men ej att behandla.

1. Nilsson-Ehle H. Högt homocysein – profylax och behandling [debatt]. Rondellen 2004; 21. URL: http://www.rondellen.net/debate21_swe.htm
2. Kristensen B. Homocystein och trombo-embolisk kärlsjukdom, sid 161-78. I: Engstedt L, Nilsson-Ehle H, Norberg B, Palmblad J (red). Kontroverser kring vitamin B12. Kunskap, kompetens, kommunikation. Pedagogförlaget, Klippan 1998
3. Nilsson-Ehle P (red). Laurells Klinisk Kemi för Praktisk Medicin, sid 643-52. Stidemtöotteratir. Limd 2003
4. Schnyder G, Roffi M, Pin R, Flammer Y, Lange H, Eberli FR, Meier B. Turi ZG, Hess OM. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. N Engl J Med 2001; 345:1593-6000
5. Schnyder G, Rofi M, Flammer Y, Pin R, Hess OM. Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B12, and vitamin 6 on clinical outcome after percutaneous coronary intervention. JAMA 2002; 288:973-9
6. Lange H, suryapramata H, Luca G, Börmer C, Dille J, Kallmeyer K, Pasalary MN, Scherer E, Darmbrink JHE. Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 2004; 350:2673-81
7. Toole JF, Malinov MR, Chambless LE, Spence JD, Petigrew LC, Howard VJ, Sides EG, Wang CH, Stampfer M. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrient stroke, myocardial infarction, and death. The vitamin intervention for stroke prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004; 297:565-75
8. Norberg B. Kommunikation med kluven tunga [ledare]. Rondellen 2004; 21. URL: http://www.rondellen.net/publisher21_swe.htm
9. Engedahl M, Lewald B. Homocysteine Day 2004: Expertpanelen positiv till mer aktiv kombinationsbehandling! Recip Pressinformation 041026 (pdf-fil)
10. Engedahl M. Förebygga, lindra och bota. Informationsmaterial från Recip nov 2004. (pdf-fil)
11. Rosenberg P, Hernborg A, Håkansson J, Skoglund I, Svartholm R, Söderström U, Wahlström L. B vitamins and dementia – lack of evidence in Cochrane analysis [debate]. Rondel 2004; 19. URL: http://www.rondellen.net/debate19_eng.htm

Publicerat 2004-12-23