Analyserande recension

Så vill vi bli citerade:
Brattström L. Homocystein, vitamin B12 och folat vid Parkinsons sjukdom [recension]. Rondellen 2005; 22. URL: http://www.rondellen.net

Bildtext Lars Brattström har medverkat i Rondellen tidigare (evaluation07_swe.htm). Han är neurolog vid Medicinkliniken i Kalmar. Han är dessutom en av pionjärerna inom den moderna forskningen kring homocystein. Nedan ger han en översikt över hur metioninmetabolismen påverkas av behandling för Parkinsons sjukdom. Till Brattströms fritidsintressen hör fiske. Till vänster visar han upp en av sina bättre fångster.

Plasma koncentrationen av totalhomocystein (tHcy) är en känslig markör för vitamin B12- och folatbrist. Intracellulär brist på vitaminerna, som nödvändigtvis inte behöver avspegla sig i låga serumnivåer, leder till en höjning av tHcy som prompt normaliseras efter substitution med vitaminerna. Levodopabehandling ställer extra krav på den vitamin B12- och folatberoende metabolismen och ett 15-tal studier har nu visat att levodopabehandlade Parkinsonpatienter har förhöjda tHcy-värden.

Tidiga cerebrala symptom på vitamin B12- och folatbrist är trötthet, depressivitet och kognitiva svårigheter, symptom som är speciellt vanliga vid Parkinsons sjukdom. Vitaminerna B12 och folat svarar för kroppens syntes av metylgrupper (-CH₃). Vid brist på vitaminerna hämmas metylsyntesen, tHcy-koncentratrionen stiger i plasma och viktiga CNS-substanser blir otillräckligt metylerade (hypometylering) vilket anses förklarar de cerebrala symptomen. När vi ordinerar levodopa tillför vi en exogen substans som konsumerar stora mängder metylgrupper i konkurrens med nämnda CNS-substanser. Hos Parkinsonpatienter som redan har låga eller sjunkande vitaminnivåer kan levodopabehandling därför, förr eller senare, tänkas utlösa cerebrala symptom som vid brist på vitaminerna. Det här numret av CASE tar upp den aktuella metabolismen, hur vi diagnostiserar vitamin B12- och folatbrist och vad som är speciellt vid levodopabehandling

Vitamin B12 (kobalamin) är koenzym i två kända reaktioner (1). I den ena är adenosyl-B12 konenzym (Fig 1, rekation 1) och vid brist stiger MMA som markör i serum (1). Patienter med genetiska defekter som leder till specifik oförmåga att bilda adenosyl-B12 saknar för vitamin B12-brist typiska symtom och fynd trots mycket höga MMA-nivåer (1).

I den andra reaktionen där metyl-B12 är koenzym (reaktion 2) metyleras aminosyran homocystein från metyl-THF (metyl-tetrahydrofolat) så att metionin och fritt THF bildas. Vid såväl vitamin B12- som folatbrist hämmas reaktionen varvid tHcy stiger som markör i plasma (1). Det blir också brist på fritt THF som behövs för syntesen av nya metylgrupper. Till skillnad från fallet med genetiskt orsakad adenosyl-B12-brist utvecklar patienter med genetisk oförmåga att bilda metyl-B12 eller metyl-THF (metylenTHF-reduktasbrist, reaktion 6) liksom fallet är vid såväl svår B12- som folatbrist, uttalad hyperhomocysteinemi, neuropsykiatriska symtom och demyeliniserande CNS-förändringar (1).

Figur 1

Hjärnans behov av metylgrupper tillgodoses dels via kostens metionininnehåll och dels via den vitamin B12- och folatberoende nysyntesen och metyleringen av homocystein till metionin (reaktion 2). I nästa steg (reaktion 4) andenosyleras metionin till S-adenosylmetionin (SAM) som är generell metyldonatorn i kroppens alla övriga metyleringsreaktioner (reaktion 5) (2). Vid brist på vitaminerna hämmas alltså metylsyntesen vilket resulterar i SAM-brist. Parallellt stiger tHcy i plasma och S-adensylhomocystein (SAH) intracellulärt. SAH är en stark hämmare av de SAM-beroende metyleringsreaktionerna. Då metyleringskvoten SAM/SAH sjunker uppstår hypometylering av viktiga CNS-substanser som myelin, membransfosfolipider, katekolaminer och DNA (1,2).

En viktig osäkerhetsfaktor vid bedömning av misstänkt vitamin B12 och folatbrist är att ca 10% av den svenska befolkningen är homozygoter för en polymorfism i genen för enzymet metylen-THF-reduktas (reaktion 6) (3). Homozygoter har i genomsnitt ca 30% högre tHcy än personer med den normala genotypen (4). Då höga tHcy-värden främst ses hos homozygoter med s-folat<15 nmol/L förstås att de har högre behov av folat än normalt och att det normala referensområdet för s-folat (6-35 nmol/L) inte gäller för dessa 10 % av befolkningen (5). Det gör att vi nu fått en gråzon (6-15 nmol/L) där vi inte kan vara säkra på om folatbrist råder eller inte. Genetisk testning för polymorfismen kan idag göras vid flera svenska laboratorier (5).

Det är alltså ett förhöjt tHcy, som är markör för störd metylsyntes, hypometylering och de associerade symtomen. Är plasmakoncentrationen av tHcy normal kan vi i praktiken utesluta vitamin B12- och folatbrist. Någon källa till falskt låga tHcy-värden förutom ev. laboratoriefel är inte känd. Däremot är nersatt njurfunktion och felaktig provhantering två andra källor till ett förhöjt tHcy. Man bör alltså vid bestämning av tHcy samtidigt kontrollera s-kreatinin och följa provtagningsanvisningarna (6).

För att differentiera mellan metabolt betydelsefull viamin B12-brist, folatbrist eller kombinerad brist behöver man analysera både MMA och tHcy. Ett normalt MMA i kombination med högt tHcy talar för folatbrist medan höga värden av både MMA och tHcy talar för vitamin B12-brist, dock med den viktiga reservationen att samtidig folatbrist inte kan uteslutas. I det fallet bör man först substituera med vitamin B12 och ta om värdena efter några veckor. Normaliseras bägge rör det sig om isolerad vitamin B12-brist men normaliseras MMA men inte tHcy så är patienten resistent mot substitutionen p.g.a. samtidig folatbrist. Först efter tillägg med folsyra får man i så fall en normalisering av tHcy. Tabell 1 visar fyra autentiska fall. Märk att alla patienterna initialt hade s-folat inom normalområdet och att två patienter också hade normala nivåer av s-vitamin B12. En trolig orsak till folatbristen trots normala s-folat är att patienterna är homozygoter för den ovannämnda polymorfismen i genen för metylen-THF-reduktas. Också det motsatta är beskrivet, patienter svarar inte på folsyra med en normalisering av tHcy p.g.a. samtidig vitamin B12-brist (7-8).

Tiden kanske är mogen att kringgå det differentialdiagnostiska problemet genom att betrakta vitamin B12 och folat som ett och samma vitaminkomplex. I så fall räcker det med att vid misstänkt brist screena med tHcy och i fall av högt värden då brist får anses föreligga alltid substituera med båda vitaminerna och kontrollera tHcy på nytt inom ett par veckor. Vi vinner både laborationskostnader, säkerhet och mindre behov av uppföljning.

Laboratorieresultat från fyra fall av kombinerad vitaminbrist för vitamin B12 (kobalamin), folat och MMA i serum och tHcy i plasma vid: 1. Baseline. 2. Efter 4-8 veckors oral behandling med 1mg cyanocobalamin per dag. 3. Efter 4-8 veckors oral tilläggsbehandling med 5 mg folsyra per dag.

Det lokala laboratoriets (Kliniskt kemiska laboratoriet i Kalmar) referensintervall och enheter: Serum B12 >125 pmol/L, Serum Folat >6 nmol/L, Plasma tHcy <15 µmol/L och Serum MMA <0.35 µmol/L.

Alla patienter med Parkinsons sjukdom får för eller senare behandling med levodopa. Den större delen av levodopa kommer inte att ombildas till dopamin utan inaktiveras genom metylering till 3-O-metyldopa (9). Reaktionen katalyserat av enzymet COMT (katekolamin-O-metyltransferas) som är ett av kanske 200 olika SAM-beroende metyltransferaser. I reaktionen konsumerars SAM och produceras SAH som sedan hydrolyseras till homocystein (9). Redan på 70-talet visade försök på råtta att hög dos levodopa orsakar en dramatisk sänkning av SAM-nivån i hjärnan och att samtidig folatbrist accentuerade denna sänkning (10-11). Det framfördes att SAM-bristen kan påverka viktiga metyleringsreaktioner och att Parkinsonpatienter därför kan ha ett ökat behov av vitaminerna B12 och folat (11). Först under 90-talet fångade ämnet på nytt forskningens intresse. Nu kunde man i råtthjärna visa att levodopa inte bara sänker SAM utan också framförallt ökar SAH med sänkt SAM/SAH-kvot som följd d.v.s. som förhållandet är vid vitamin B12 och folat-brist (12-13). Hos människa har visats att levodopa sänker SAM i blod och liqvor (14-15). Då en Parkinsonpatient knappas ökar sitt intag av metionin måste metyleringen av levodopa helt täckas av ökad vitamin B12- och folatberoende metylsyntes. Människans dagliga behov av metylgrupper har uppskattats till ca 15 mmol varav ca 10 mmol tillförs via kosten och ca 5 mmol nysyntetiseras (16). Metyleringen av 200 mg levodopa konsumerar 1 mmol SAM och metylering av 1000 mg kräver således en fördubbling av den vitaminberoende metylsyntesen.

Figur 2

Metylkonsumerande COMT-steg i levodopaomsättningen

Många studier har visat att levodopabehandlade Parkinsonpatienter har 30-80% högre tHcy än friska kontroller och obehandlade Parkinsonpatienter (17- 32 ). Parkinsonpatienter som tar levodopa har högre tHcy än patienter som tar dopaminagonister eller levodopa plus COMT-hämmare (30-31). Höjningen är mest markerad hos patienter som är homozygoter för polymorfismen i genen för metylen-THF-reduktas (19,27-28). I en japansk studie mättes tHcy före och tre månader efter påbörjad levodopabehandling (28). Medelvärdet för tHcy steg under behandlingen från 11,0 till 18,8 µmol/L med den största ökningen sågs hos homozygoter där ökningen var från 11,9 till 29,3 µmol/L. Den levodopaorsakade höjningen beror sannolikt på en kombination av ökad homcysteinproduktion, minskad återmetylering av homocystein till metionin och minskad homocysteinkatabolism (Fig 1, reaktion 7). Den senare reaktionen är beroende av SAM för sin funktion och stänger av vid SAM-brist.

Teoretiskt bör såväl metylgruppskonsumtionen (SAM) och tHcy-höjningen av levodopa kunna reverseras med en COMT-hämmare. Det har nyligen visats att COMT-hämmaren entacapone motverkar tHcy-höjningen i plasma efter levodopaadministration hos råtta (33) och att Parkinsonpatienter som tar levodopa plus entacapone har lägre tHcy än patienter som enbart tar levodopa men de har dock fortsatt ca 40% högre tHcy än hos kontroller vilket kanske kan förklaras med att COMT-hämningen inte är fullständig (31). Entacapone passerar inte blodhjärnbarriären vilket leder till att den perifera COMT-hämningen gör att mer levodopa kan nå hjärnan och istället metyleras där. Det innebär att SAM-konsumtionen i CNS snarar kan förväntas öka än minska. Tolcapone, en COMT-hämmare med både perifert och centralt verkan, har däremot kunnat visas helt motverka minskningen av SAM- och höjningen av SAH-koncentrationerna i råtthjärnan efter hög dos levodopa givet intraperitonealt (12).

Således finns det både kliniska och experimentella hållpunkter för att levodopa är toxiskt dels genom konsumtionen av metylgrupper (SAM) i konkurrens med metyleringen av viktiga CNS-substanser som myelin, katekolaminer, membranfosfolipider, receptorproteiner och DNA och dels genom ökad produktion av homocystein. Hypotetiskt kan levodopa via dessa mekanismer bidra till uppkomsten av depression, kognitiva svårigheter och demens. I det sammanhanget är det intressant att oral behandling med SAM men även med den centralt verkande COMT-hämmaren tolcapone visat sig lindra depression vid levodopabehandlad Parkinsons sjukdom (34-36), att högt tHcy korrelerar med kognitiv försämring (37-38) samt att högt tHcy i Framinghamstudien prospektivt visat sig vara en stark riskfaktor för demensutveckling (39). Också homocystein självt kan vara toxiskt. Mycket talar idag för att ett högt tHcy är förenat med ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar och att homocystein deltar i neurodegenerativa processer genom att generera fria radikaler, stimulera glutamatreceptorer, potentiera neurotoxiciteten av MPTP och järn samt öka Tau-fosforylering och apoptos (40-43).

Figur 3

Tänkbara konsekvenser av levodopabehandling

Ännu finns bara en studie där tHcy studerats i relation till stämningsnivå och kognitiv förmåga hos levodopabehandlade patienter (29). Studien visade att patienter med högt tHcy var mer nedstämda och presterade sämre i psykometriska test än de som hade normalt tHcy. Någon motsvarande studie där också effekten av vitaminsubstitution studerats finns ännu inte publicerad. Min egen erfarenhet från många hyperhomocysteinemiska Parkinsonpatienter är att de svarar på vitamin B12- och folsyrabehandling med en snabb och fullständig normalisering av tHcy och att de parallellt i flera fall rapporterat en subjektiv förbättring. Ämnet har nyligen diskuterats i flera neurologiska tidskriften där mer forskning och behandlingsstudier efterlyses (44-46). Det vetenskapliga underlaget är alltså ännu för tunt för en allmän rekommendation om monitorering och vitaminsubstitution vid levodopabehandlad Parkinsons sjukdom. Däremot rekommenderar jag parkinsonintresserade neurologer och geriatriker att kanske systematiskt bestämma tHcy och angränsande variabler hos sina patienter och vid höga tHcy-nivåer studera effekterna av vitaminsubstitution för sammanställning och senare presentation.

Lars Brattström
Lars.brattstrom@ltkalmar.se
Neurologmottagningen, Länssjukhuset, 391 85 Kalmar

REFERENSER

1. Rosenblatt DS, Fenton WA. Inherited disorders of folate and cobalamin transport and metabolism. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, editors. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8^th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.p.3897-933.

2. Mudd HS, Levy HL, Kraus JP. Disorders of transsulfuration. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, editors. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8^th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.p.2007-56.

3. Brattström L, Zhang Y, Hurtig M, Refsum H, Östensson S, Fransson L, Jonés K, Landgren F, Brudin L, Ueland PM. A common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation and logevity. Atherosclerosis 1998;141:315-9.

4. Brattström L, Wilcken DE, Öhrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis. Circulation 2000;101:2520-6.

5. Hultdin J. Laurells klinisk kemi i praktisk medicin (ed. Nilsson-Ehle P) 8:e upplagan 2003;645-652.

6. Refsum H, Smith AD, Ueland PM, Nexö E, Clarke R, McPartlin J, Johnston C, Engbaek F, Schneede J, McPartlin C, Scott JM. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: An expert opinion. Clin Chem 2004;50:3-32.

7. Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, Watkins D. Update on cobalamin, folate and homocysteine. Hematology (Am Soc Heamtol Educ Program) 2003;:62-81.

8. Allen RH, Stabler SP, Savage DG, Lindenbaum J. Diagnosis of cobalamin deficiency I: Usefulness of serum methylmalonic acid and total homocysteine concentrations. Am J Hematol 1990;34:90-8.

9. Daly D, Miller JW, Nadeau MR, Selhub J. The effect of L-dopa administration and folate deficiency on plasma homocysteine concentrations in rats. J Nutr Biochem 1997;8:634-40.

10. Wurtman RJ, Rose CM, Matthysse S, Stephenson J, Baldessarini R. L-dihydroxyphenylalanin: Effect on S-adenosylmethionine in brain. Science 1970;169:395-7.

11. Ordonez LA, Wurtman RJ. Folic acid and methyl group metabolism in rat brain: effects of L-dopa. Arch Biochem Biophys 1974;160:372-6

12. Da Prada M, Borgulya J, Napolitano A, Zurcher G. Improved therapy of Parkinsons disease with tolcapone, a central and peripheral COMT inhibitor with an S-adenosylmethionine-sparing effect. Clin Neuropharm 1994;17(suppl 3):S26-S37.

13. Miller JW, Shukitt-Hale B, Villalobos-Molina R, Nardeau MR, Selhub J, Joseph JA. Effect of L-dopa and the catechol-O-methyltransferase inhibitor Ro41-0960 on sulphur amino acid metabolism in rats. Clin Neuropharm 1997;20:55-66.

14. Cheng H, Gomes-Trolin C, Aquilonius SM, Steinberg A, Löfberg C, Ekblom J, Oreland L. Levels of L-methionine S-adenosyltransferase activity in erythrocytes and concentrations of S-adensylmethionine and S-adenosylhomocysteine in whole blood of patients with Parkinsons disease. Exprem Neurol 1997;145:580-5.

15. Surtees R, Hyland K. L-3,4-dihydroxyphenylalanine (levodopa) lowers central nervous system S-adenosylmethionine concentrations in humans. J Neurol Neurosurg Psych 1990;53:569-72.

16. Mudd SH, Pool JR. Labile methyl balances for normal humans on various dietary regimes. Metabolism 1975;24:721-35.

17. Allain P, Le Bouil A, Cordillet E, Le Quay, Bagheri H, Montastruc JL. Sulfate and cysteine levels in the plasma of patients with Parkinsons disease. Neuro Toxicol 1995;16:527-30.

18. Kuhn W, Roebroek R, Blom H, van Oppenraaij D, Przuntek H et al. Elevated plasma levels of homocystine in Parkinsons disease. Eur Neurol 1998;40:225-7.

19. Yasui K, Kowa H, Nakaso K, Takeshima T, Nakashima K. Plasma homocysteine and MTHFR C677T genotype in levodopatreated patients with PD. Neurology 2000;55:437-40.

20. Brattstrom L. Plasma homocysteine and MTHFR C677T genotype in levodopatreated patients with PD. Neurology 2001;56:281

21. Muller T, Woitalla D, Hauptmann B, Fowler B, Kuhn W. Decrease of methionine and S-adenosylmethionine and increase of homocysteine in treated patients with Parkinsons disease. Neurosci Letters 2001;308:54-6.

22. Blandini F, Fancellu R, Martignoni E, Mangiagalli A, Pacchetti C, Samuele A, Nappi G. Plasma homocysteine and L-dopa metabolism in patients with Parkinsons disease. Clin Chem 2001;47:1102-4.

23. Widner B, Leblhuber F, Frick B, Laich A, Artner-Dworzak E. Moderate hyperhomocysteinemia and immune activation in Parkinsons disease. J Neural Transm 2002;109:1445-52.

24. 3-OMD and homocysteine plasma levels in parkinsonian patients. J Neural Transm 2002;109:175-79.

25. Rogers J, Sanchez-Saffon A, Frol AB, Diaz-Arrastia R. Elevated plasma homocysteine levels in patients treated with levodopa: association with vascular disease. Arch Neurol 2003;60:59-64.

26. Miller JW, Selhub J, Nadeau MR, Thomas CA, Feldman RG, Wolf PA. Effect of L-dopa on plasma homocysteine in PD patients: relationship to B-vitamin status. Neurology 2003;60:1125-9.

27. Yasui K, Nakaso K, Kowa H, Takeshima T, Nakashima K. Levodopa-induced hyperhomocysteinemia in Parkinsons disease. Acta Neurol Scand 2003;108:66-7.

28. Woitalla D, Kuhn W, Muller T. MTHFR C677T polymorphism, folic acid and hyperhomocysteinemia in levodopa treated patients with Parkinsons disease. J Neural Transm 2004;(Supp 68):15-20.

29. O´Suilleabhain PE, Sung V, Hernandez C, Lacritz L, Dewey RB Jr, Bottiglieri T, Diaz-Arrastia R. Elevated plasma homocysteine level in patients with Parkinsons disease: motor, affective and cognitive associations. Arch Neurol 2004;61:865-8.

30. Özkan A, Colak Ö, Kutlu C, Ertan M, Özkan A. Plasma homocysteine levels in Pergolide-treated Parkinsons disease patients. Clin Neuropharmacol 2004;27:163-65.

31.Lamberti P, Zoccolella S, Iliceto G, Armenise E, Fraddosio A, De Mari M, Livrea P. Effects of levodopa and COMT inhibitors on plasma homocysteine in Parkinsons disease patients. Mov Dis 2005 in press.

32. Religa D, Czyzewski K, Styczynska M, Peplonska B, Chodakowska-Zebrowska M, Stepien K, Winblad B, Barcikowska M. Hyperhomocysteinemia in Parkinsons disease. Eur J Neurol 2004;11(Suppl. 2):10-11.

33. Nissinen E, Nissinen H, Larjonmaa H, Vaananen A, Helkamaa T, Reenila I, Rauhala P. The COMT inhibitor, entacapone, reduces levodopa-induced elevation in plasma homocysteine in healthy adult rats. J Neurol Transm 2004; (Epub ahead of print).

34. Carrieri PB, Indaco, A, Gentile S, Troisi E, Campanella G. S-adenosylmethionine treatment of depression in patients with Parkinsons disease. Curr Therap Res 1990;48:154-60.

35. Di Rocco A, Rodgers J, Brown R, Werner P, Bottiglieri T. S-adenosylmethionine improves depression in patients with Parkinsons disease in an open-label clinical trial. Mov Dis 2000;15:1225-29.

36. Gasparini M, Fabrizio E, Bonifati V, Meco G. Cognitive improvement during tolcapone treatment in Parkinsons disease. J Neural Transm 1997;104:887-894.

37. Ravaglia G, Forti P, Maioli F, Muscari A, Sacchetti L, Arnone G, Nativio V Talerico T, Mariani E. Homocysteine and cognitive function in healthy elderly community dwellers in Italy. Am J Clin Nutr 2003;77:668-73.

38. Budge M, de Jager C, Hogervorst C, Smith AD. Total plasma homocysteine, age, systolic blood pressure, and cognitive performance in older people. J Am Geriatr Soc 2002;50:2014-18.

39. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D´Agostino RB, Wilson PW, Wolf PA. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimers disease. N Engl J Med 2002;346:476-83

40. Di Rocco A, Werner P. Effect of L-dopa on plasma homocysteine in PD patients: relationship to B-vitamin status. Neurology 2004;62:676-7.

41. Mattson MP, Shea TB. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurogenerative disorders. Trends Neurosci 2003;26:137-46.

42. Duan W, Landenheim B, Cutler RG, Kruman II, Cadet JL, Mattson MP. Dietary folate deficiency and elevated homocysteine levels edanger dopaminergic neurons in models of Parkinsons disease. J Neurochem 2002;80:101-10.

43. Miller JW. Homocysteine, folate deficiency, and Parkinsons disease. Nutr Rev 2002;60:410-13

44. O´Suilleabhain P, Diaz-Arrastia R. Levodopa elevates homocysteine: is this a problem? Arch Neurol 2004;61:633-4.

45. Muller T, Hefter H, Hueber, Jost WH, Leenders K, Odin P, Schwartz J. Is levodopa toxic? J Neurol 2004;251 (Suppl. 6):VI/44-VI/46.

46. Postuma R, Lang A. Homocysteine and levodopa: should Parkinson disease patients receive preventative therapy? Neurology 2004;63:886-91.

ABSTRACT IN ENGLISH

Several studies have shown that levodopa treatment in Parkinsons disease patient is associated with increased plasma concentrations of total homocysteine (tHcy) an indicator of vitamin B12 and folate deficiency. I fact, in competition with several essential cerebral transmethylation reactions levodopa consumes large amounts of methyl groups for its methylation to 3-O-methyldopa, methyl groups that have to be synthesised by vitamin B12- and folate-dependent metabolism. The increase in tHcy can be interpreted as a marker of insufficient methyl group synthesis for both the methylation of levodopa and endogenous compounds. By this competitive mechanism levodopa may be toxic by leading to hypomethylation of myeline, receptorproteins, DNA, membrane phospholipids and catecholamines. This may explain why cerebral symptoms of vitamin B12 and folate deficiency as depressed mood and cognitive decline are common in Parkinsons disease. Moreover, increased homocysteine itself may be toxic by contribution in processes causing vascular disease and neural damage.

Publicerat 2005-03-04