Så vill vi bli citerade:
Zylberstein DE. Homocystein som riskfaktor för kärlsjukdom – dagens läge [recension]. Rondellen 2005; 23. URL: http://www.rondellen.net

Redaktionell bakgrund Dimitri Zylberstein föddes 1951 i Polen och läste medicin i Göteborg 1974-80. Han blev specialist i allmän internmedicin och hematologi 1989 och specialist i allmänmedicin 1992. Han har arbetat vid Mölndals Vårdcentral sedan 1994. Sedan 2001 är han doktorand i allmänmedicin. Nedan sammanfattar han dagens läge kring "homocystein som riskfaktor för kärlsjukdom". Tidigare debattinlägg i den här frågan har skrivits av Peter Rosenberg och medarbetare (debate19_eng.htm) och Jan-Håkan Jansson (evaluation21_swe.htm).

Homocystein (hcy) har hamnat i blickpunkten efter att ett antal studier, speciellt under senare delen av 1990-talet, har påvisat eller antytt dess möjliga roll som en ny och tidigare okänd, eller underskattad, riskfaktor för vaskulär sjuklighet. Det torde räcka med att framhålla Helga Refsum och medarbetarna i Bergen som referenter. Studierna har mestadels varit av sk case control typ och i undantagsfall prospektiva. De prospektiva studierna har som längst pågått i 13 år för kvinnor eller i 15 år för männen. De allra flesta prospektiva studierna har pågått i 3-5 år.

En studie, publicerad i februari 2004, avviker i detta avseende (1). Denna studie rapporterar resultat av 24 års uppföljning av en representativ medelålders kvinnopopulation med tillgängliga tHcy-värden från tidpunkten för studiens start, med hjärtinfarkt som end point. Att studien bekräftade vad många visat tidigare, d.v.s. att homocystein är en möjlig oberoende riskfaktor, är en sak. Vad som däremot är helt nytt är att effekten av förhöjda tHcy-nivåer (femte kvintill, över 14.2 mikromol/l) kan först observeras efter 15 års uppföljning. Detta torde rimligen innebära att en interventionsstudie med tHcy-sänkande medel i en representativ, medelålders (kvinno)population, bör pågå i minst 15 år för att kunna visa en, för hjärtinfarkt, risksänkande effekt. Därmed inte sagt att tHcy-sänkande medel måste intas under hela perioden.

Peter Rosenberg har i sitt inlägg mycket riktigt påpekat att det saknas evidens för nyttan av B-12 och/eller folatintervention hos personer med demens. Om man närmare tittar på Cochraneöversikten gällande nyttan av folat, Peters referens nr 4 (2), så sträcker sig de ingående tre studierna från 35 dagar till 12 veckors uppföljning. Detta är en viktig anmärkning i ljuset av det ovan sagda. Eller kanske inte. För det är mycket möjligt eller till och med troligt att en betydligt längre uppföljning hade visat samma resultat (se nedan).

För vad är det vi, eller jag, diskuterar? Är det vitaminernas betydelse för de kognitiva funktionerna? Eller diskuterar vi möjliga riskfaktorer, vare sig i form av låga vitaminhalter eller förhöjda hcy-värden, för att utveckla vaskulära händelser i exempelvis hjärna? Min utgångspunkt för diskussionen är frågan huruvida förhöjd hcy i sig utgör en riskfaktor för vaskulära händelser. Man kan då fråga: varför förhöjd hcy och inte låga folat/B-12 värden när det är fastslaget att tillförsel av dessa vitaminer, främst folat, praktiskt taget alltid sänker homocysteinnivåer?

Frågan är befogad och mitt svar gör inga anspråk på att vara uttömmande eller till alla delar korrekt:

1. När många olika faktorer är av betydelse för de så kallade end points i studierna så måste analyserna korrigeras för dessa faktorer. I fallet hjärtinfarkt kan nämnas riskfaktorer som ålder, lipider, blodtryck, rökning och BMI. Analyserna måste även korrigeras för kända modifierare av hcy; till dessa hör vitaminer, njurfunktion, serumalbumin, kaffekonsumtion och ålder. Det är alltså multivariata regressionsmodeller som måste tillgripas för att i en och samma modell ta hänsyn till att olika faktorer (confounders) kan ta ut eller förstärka varandra. Det är först när en faktor i en sådan modell faller ut med signifikans som den kan anses utgöra en, eventuellt oberoende, riskfaktor. De flesta studier som pekar ut hcy som en riskfaktor har tillämpat multivariata modeller. I vår studie (1) har låga halter av B-12 och folat inte fallit ut i uni- eller multivariata analyser. tHcy har däremot fallit ut i alla modeller.
2. Hcy har in vitro visat sig ha en egen toxisk effekt på endotelet samt kunna påverka trombinmetabolismen (3).
3. Hcy-nivån är direkt proportionell till asymetriskt dimetylarginin (ADMA) som bland annat sänker produktionen av nitritoxid i endotelet. (4)
4. cirka 5-10% av befolkningen har en MTHFR 677C>T genmutation, där TT homozygoti innebär förhöjda hcy-värden även utan minsta vitaminbrist (5).

Det är inte helt lätt att diskutera homocysteinets betydelse som riskfaktor frikopplat från vitaminfrågan. Ovanstående uppräkning gör det måhända lättare.

Om man accepterar möjligheten av homocystein som riskfaktor för vaskulära händelser så kan man lättare se att tillförsel av folat till personer med vaskulär (ev mixed) demens eller till personer med nedsatt kognitiv funktionalitet sekundär till vaskulära orsaker inte har effekt. Hos dessa personer har vaskulära händelser redan inträffat. Och dessa torde vara irreversibla även om hcy-nivåerna sänks.

Det intressanta är däremot huruvida vitamintillförsel kan sänka incidensen av demens i flera års perspektiv. Det vet man förstås inte ännu. Det blir intressant att studera demensincidensen i USA, och andra länder, som tillämpar folatberikning av livsmedel, om låt säga, 10-15 år.

En möjlig genväg som kan korta ned observationstiden i interventionsstudier är att studera personer med manifest hjärt-kärlsjukdom. Även om en del skador på hjärta och hjärna är irreversibla, så kan incidensen av "påspädningar" och nya vaskulära händelser studeras. Sådana studier pågår och minst två har "gått i mål" (6-9); resultaten motsäger inte våra slutsatser att det krävs långtidsstudier om man ska kunna bekräfta eller förkasta homocysteinets roll som en kausal riskfaktor i biologisk betydelse (1).

Till slut så har vi den ständigt återkommande frågan om huruvida en riskfaktor kan utnämnas såsom varande en oberoende sådan. Epitetet "oberoende" torde rimligen betyda att den aktuella faktorn utgör en riskfaktor oberoende av allt annat. Om man studerar en karta över alla möjliga metaboliska pathways så inser man snabbt att det inte finns en enda metabolisk cirkel som inte har samband med minst en annan. Epidemiologiska studier är inte ämnade att med säkerhet utse en "oberoende" riskfaktor, möjligen stärka sannolikheten för det.

Dimitri E Zylberstein
E-post: dimitri.zylberstein@allmed.gu.se
Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet
Avdeningen för Allmänmedicin
Box 454
405 30 Göteborg

1. Zylberstein DE, Bengtsson C, Bjorkelund C, Landaas S, Sundh V, Thelle D, Lissner L.

Serum homocysteine in relation to mortality and morbidity from coronary heart disease: a 24-year follow-up of the population study of women in Gothenburg. Circulation. 2004 Feb 10;109(5):601-6

2. Malouf R, Grimley Evans J, Areosa Sastre A. Folic acid with or without vitamin B12 for cognition and dementia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

3. Splaver A, Lamas GA, Hennekens CH
Homocysteine and cardiovascular disease: biological mechanisms, observational epidemiology, and the need for randomized trials. Am Heart J. 2004 Jul;148(1):34-40..

4. Sydow K, Hornig B, Arakawa N, Bode-Boger SM, Tsikas D, Munzel T, Boger RH.

Endothelial dysfunction in patients with peripheral arterial disease and chronic hyperhomocysteinemia: potential role of ADMA. Vasc Med. 2004 May;9(2):93-101

5. Spotila LD, Jacques PF, Berger PB, Ballman KV, Ellison RC, Rozen R.

Age dependence of the influence of methylenetetrahydrofolate reductase genotype on plasma homocysteine level. Am J Epidemiol. 2003 Nov 1;158(9):871-7

6. Schnyder G, Roffi M, Flammer Y, et al. Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B(12), and vitamin B(6) on clinical outcome after percutaneous coronary intervention: the Swiss Heart study: a randomized controlled trial. Jama. 2002;288:973-9.

7. Willems FF, Aengevaeren WR, Boers GH, et al. Coronary endothelial function in hyperhomocysteinemia: improvement after treatment with folic acid and cobalamin in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2002;40:766-72.

8. Lange H, suryapramata H, Luca G, Börmer C, Dille J, Kallmeyer K, Pasalary MN, Scherer E, Darmbrink JHE. Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 2004; 350:2673-81

9. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Petigrew LC, Howard VJ, Sides EG, Wang CH, Stampfer M. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrient stroke, myocardial infarction, and death. The vitamin intervention for stroke prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004; 297:565-75

Publicerat 2005-05-08