Konklusjoner fra NORVIT-studien

Inledning

Preliminære resultater fra den norske studien NORVIT, som undersøker den sekundærpreventive effekten av B-vitaminer hos pasienter som nylig har gjennomgått et hjerteinfarkt, har nylig blitt offentliggjort på ESC (European Society of Cardiology) Kongressen i Stockholm. Massemedia har rapportert og interpretert NORVIT-resultatene på en ukritisk og unyansert måte og konkludert med at B-vitaminer er generelt farlige, noe som har ført til stor usikkerhet blant leger og i befolkningen generelt.

For lite statistisk power

Allerede i forkant av NORVIT-studien hadde man estimert - basert på tidligere observasjonsstudier - at en senkning av homocysteinnivået med 25-30% (som oppnådd i NORVIT) ville resultere i ca. 10% redusert risiko for koronarsykdom. Altså en relativ beskjeden risikoreduksjon. Styrkeberegninger viste at de fleste pågående intervensjonsstudier ikke hadde inkludert tilstrekkelig antall pasienter og dermed ikke nok statistisk "power" for å kunne utelukke falskt-negative resultater. Først meta-analyser som inkluderer resultater fra et større antall intervensjonsstudier vil kunne gi definitive svar. Resultater fra slike meta-analyser vil ikke foreligge før om 3-5 år.

Bare av den grunn bør resultatene fra NORVIT fortsatt tolkes med forsiktighet.

Konklusjoner fra NORVIT

Så langt tillater resultatene fra NORVIT følgende konklusjon:

Komplikasjonsraten i den første tiden (6-12 måneder) etter hjerteinfarkt er generelt høy. Disse pasienter får som regel intensiv medikamentell behandling med blant annet kolesterolsenkere og blodtrykksmedisin. I denne fasen har folsyre kombinert med svært høye doser vitamin B6 (40 mg daglig, dvs. ca. 15 ggr. døgnbehovet) ingen gunstig effekt. Data fra NORVIT tyder på at pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med B-vitaminer hadde – sammenlignet med placebo – en liten økning i den fra før av høye komplikasjonsraten (23% vs. 18%).

Innflytelse av vitamin B6 på oksidativ stress og remodellering av blodkar er uoversiktlig

Den mulige negative effekten av B6-folsyre-kombinasjonen er altså bare vist hos pasienter relativt kort tid etter et infarkt (1-12 måneder), og ikke hos friske personer før eventuelt infarkt. I akuttfasen etter infarkt skjer det en rekke reparative, inflammasjonslignende prosesser, formasjon av reaktive oksidasjonsprodukter og re-modellering av blodkar.

I motsetning til vitamin B₁₂ og folsyre, er de metabolske effektene av vitamin B₆ lite kartlagt og uoversiktlige. Vitamin B6 inngår i over 150 stoffskiftereaksjoner og har altså effekter som er betydelig mer omfattende enn homocysteinsenkningen. Vitamin B₆ er også det eneste blant B-vitaminene som kan gi alvorlige overdoseringsfenomener med senso-motorisk nerveskade [1] . Det finnes indikasjoner for at serumkonsentrasjoner av vitamin B6 kan være redusert som følge av inflammasjonsprosesser i forbindelse med hjerte- og karsykdommer [2,3].

Om, omvendt, tilførsel av vitamin B6 i ufysiologisk høye doser kan underlette inflammatoriske reaksjoner er ikke kartlagt. Imidlertid kan høye vitamin B6-doser hemme angiogenese og endotelcelleproliferasjon i et konsentrasjonsområde som oppnåes ved 40 mg/d dosering [4,5].

NORVIT-resultater kan bare appliseres på infarktpasienter i akutt fase

NORVIT-studien undersøkte effekten av B-vitaminer i akutt fase etter hjerteinfarkt. Disse pasienter har som regel hatt hjerte- og karsykdommer i mange år før infarkthendelsen og behandles intensivt med potente legemidler. Observasjonene fra NORVIT utelukker dermed overhodet ikke at disse B-vitaminene kan ha en forebyggende effekt mot hjerte- og karsykdommer hos friske personer, eller hos personer i en stabil fase etter hjerteinfarkt.

Dessuten er det vanskelig å evaluere om bruken av mer fysiologiske B6-doser (2-4 mg/d) kunne ha gitt andre resultater. For eksempel har tidligere B-vitamin-intervensjonsstudier med 10 mg B6/d hos pasienter som fikk PTCA-behandling uten stent vist at B-vitaminer kan redusere restenose-prosenten [6].

Derimot fant man i andre studier som brukte høyere B6-doser (48 mg, altså en dose i samme størrelsesorden som anvendt i NORVIT) at pasienter som ble behandlet med PTCA og stent viste raskere restenosering, om de brukte B-vitaminer [7]. En metall-stent er imidlertid langt mer traumatiserende for endotelet og subendoteliale strukturer og medfører som regel kraftigere inflammatorisk respons sammenlignet med ballongdilatasjon.

Homocystein-hypotesen

Det er tidligere vist at høyt nivå av homocystein - som kolesterol - sier noe om framtidig risiko for å få hjerteinfarkt eller stroke, og at denne risikoen er inverst korrelert med folat [8]. Dette resulterte i hypotesen at homocystein kunne representere en kausal risikofaktor som kunne reduseres ved B-vitamintilførsel. Tilførsel av B-vitaminer hadde tidligere vist seg å ha dramatiske effekter for prognosen hos pasienter som lider av homocystinuri. Her hadde særlig pasienter som responderte med homocysteinsenkning på vitamin B6-behandling en betydelig bedre prognose.

NORVIT-resultater – en invitasjon til nytenkning

Arbeidshypotesen var at B-vitaminmangel øker homocystein, som i sin tur øker risiko for hjerte-kar-sykdom. NORVIT-data kan gi grunnlag for nytenkning omkring årsak og virkning i denne prosessen, nemlig at den inflammatoriske aktiviteten i forbindelse med hjerte- og karsykdom eventuelt bidrar til en redusert B6-status og økt homocystein. Tilførsel av B6 i ufysiologisk høye doser kan resultere i en overskytende inflammatorisk respons og/eller hemme dannelsen av nye blodkar. Disse effektene kan eventuelt overskygge de positive effektene av et redusert homocysteinnivå.

Det må innrømmes at de preliminære resultatene fra NORVIT svekker homocysteinhypotesen, men de avliver den ikke. NORVIT-studien er snarere en oppfordring til ny og mer differensiert tenkning omkring homocysteinets og B-vitaminenes rolle ved akutt infarkt.

Er fysiologiske doser av B-vitaminer farlige?

USA, Canada og Australia har introdusert obligatorisk berikning av matvarer (hovedsakelig melprodukter) med folsyre for henholdsvis 8 og 10 år siden. Det vil si at mer enn 300 millioner mennesker har vært eksponert for en gjennomsnittlig økning av folsyreinntak med ca. 0.2 mg per dag. Har man funnet indikasjoner for at økt inntak av folsyre har vært farlig? Svaret er nei. I USA har man tvert om registrert en akselerasjon i reduksjonen av mortaliteten ved iskemisk hjertesykdom etter at folatberikningen startet.

Når det gjelder insidensen av krefttilfeller har man heller ikke rapportert noen økning i forbindelse med folatberikningen så langt. Tvert om, så har insidensen av neuroblastomer i Canada blitt mer enn halvert. Man har også lang erfaring med vitamin B₁₂-substitusjon og ikke funnet noen vesentlig bivirkningsrisiko, selv ved bruk av suprafysiologiske doser.

Når det gjelder vitamin B6 foreligger det mindre datamateriale. Det er imidlertid avklart at suprafysiologiske doser av vitamin B6 kan fremkalle toksiske effekter. Rett doseringen og type av vitamin B6-derivat synes derfor å være avgjørende for effekten. Så befinner seg pyridoxamine, et naturlig forekommende vitamin B₆-derivat, i fase III av klinisk utprøvning [9]. Høye doser av pyridoxamine synes å kunne forebygge diabetisk nevropati og kardiovaskulær sykdom.

Er altså fysiologiske doser av B-vitaminer farlige for den generelle befolkningen? Basert på tilgjengelige vitenskapelige data er svaret nei. Imidlertid skulle NORVIT-funnene oppfordre til økt varsomhet og forsiktighet hos visse grupper av pasienter som har gjennomgått akutt hjerteinfarkt.

Jörn Schneede
Medicinsk Biovetenskap, klinisk kemi
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 Umeå
E-post: jorn.schneede@medbio.umu.se

Referenser

1. Callizot N, Warter JM, Poindron P. Pyridoxine-induced neuropathy in rats: a sensory neuropathy that responds to 4-methylcatechol. Neurobiol Dis 2001;8:626-35.
2. Kelly PJ, Kistler JP, Shih VE, Mandell R, Atassi N, Barron M, et al. Inflammation, homocysteine, and vitamin B6 status after ischemic stroke. Stroke 2004;35:12-5.
3. Dierkes J, Hoffmann K, Klipstein-Grobusch K, Weikert C, Boeing H, Zyriax BC, et al. Low plasma pyridoxal-5'phosphate and cardiovascular disease risk in women: results from the Coronary Risk Factors for Atherosclerosis in Women Study. Am J Clin Nutr 2005;81:725-7
4. Bor MV, Refsum H, Bisp MR, Bleie O, Schneede J, Nordrehaug JE, et al. Plasma vitamin B6 vitamers before and after oral vitamin B6 treatment: a randomized placebo-controlled study. Clin Chem 2003;49:155-61.
5. Matsubara K, Mori M, Matsuura Y, Kato N. Pyridoxal 5'-phosphate and pyridoxal inhibit angiogenesis in serum-free rat aortic ring assay. Int J Mol Med 2001;8:505-8.
6. Schnyder G, Roffi M, Pin R, Flammer Y, Lange H, Eberli FR, et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. N Engl J Med 2001;345:1593-600.
7. Lange H, Suryapranata H, De Luca G, Borner C, Dille J, Kallmayer K, et al. Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 2004;350:2673-81.
8. Virtanen JK, Voutilainen S, Alfthan G, Korhonen MJ, Rissanen TH, Mursu J, et al. Homocysteine as a risk factor for CVD mortality in men with other CVD risk factors: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor (KIHD) Study. J Intern Med 2005;257:255-62.
9. Jakus V, Rietbrock N. Advanced glycation end-products and the progress of diabetic vascular complications. Physiol Res 2004;53:131-42.

Publicerat 2005-09-30