Så vill vi bli citerade:
Lindgren A:. Brist på vitamin B12 och folat - dagens kunskap om diagnostik och behandling [hälsa]. Rondellen 2005; 22. URL: http://www.rondellen.net

Redaktionell bakgrund Omfattande desinformation kring behandling av B-vitaminernas bristtillstånd har lett till oro bland ansvariga läkare med anknytning till övervakning av läkemedelsförskrivning (jfr publisher22_swe.htm). Ett välformulerat inlägg av Anders Lindgren, gastroenterolog i Borås, var infört i Nr 8, 2004, Läkemediet, organ för Norra Stockholms Läkemedelskommitté (norralakemedelskommitten@sll.se). Inlägget återpubliceras av Rondellen med tillstånd av författaren och av Läkemediet.

Att både B₁₂- och folatbrist kan ge megaloblastisk, makrocytär anemi torde vara känt för de flesta. Likaså känner de flesta till att B₁₂-brist dessutom kan ge neurologiska och neuropsykiatriska symtom. Sambandet mellan B₁₂ och folat framstår emellertid som alltmer komplext och flera studier har visat på en hög incidens av depression och kognitiva defekter, som varit korrelerad till folatbrist (1). Eftersom båda vitaminerna behövs för den viktiga remetyleringen av homocystein till metionin kan det ibland vara svårt att avgöra vilket av vitaminerna det är brist på.

I det typiska fallet med perniciös anemi med makrocytos och knappt mätbara serumkoncentrationer av B₁₂ innebär detta i regel inga svårigheter. Tyvärr finns det inga prover som ger ett snabbt och entydigt svar på frågan i övriga fall. Serum koncentrationsbestämning av vitaminerna ger inga säkra svar men sannolikheten för brist är högre ju lägre koncentrationer som uppmäts.

I en relativt färsk studie fann man att 40% av patienterna med B₁₂-koncentrationer under nedre normalvärdesgränsen (130 pmol/L) saknade tecken på B₁₂-malabsorption eller malnutrition medan 30% av patienterna med B₁₂-koncentrationer i nedre normalvärdesområdet (130-200 pmol/L) hade sådana tecken (2). Inte heller när det gäller bestämning av serumfolat kan man ange någon säker nedre normalvärdesgräns, referensområdesgränsen ligger någonstans mellan 5 och 15 nmol/L. Serumfolat är dessutom mycket känsligt för variationer i födointag och sjunker relativt snabbt efter en kortare period med intag av folatfattig föda. Teoretiskt sett vore det därför mycket mer tilltalande att mäta koncentrationen i röda blodkroppar men metodologiska problem har gjort att sådana mätningar ej finns i kliniskt bruk för närvarande.

I början av 1990-talet uppstod stor entusiasm för att använda serum metylmalonsyra (MMA) och serum homocystein (Hcy) som markörer för brist på cellnivå. MMA ackumuleras och stiger vid B₁₂-brist medan Hcy stiger vid både B₁₂- och folatbrist. Båda analyserna har hög sensitivitet för brist medan specificiteten inte är tillfredsställande hög. Således har det visats att MMA är starkt beroende av njurfunktionen (3), och detta även vid serum kreatinin värden inom normalvärdesområdet, där andelen med förhöjda MMA är 50% högre i det övre normalvärdesområdet jämfört med det lägre (4). MMA analysen har också visats ha en otillfredsställande hög variationskoefficient (34% i en stor studie !) (5). En annan studie har dessutom visat att c:a 15% av en patientpopulation med förhöjda MMA resp. Hcy och normala serum kreatininkoncentrationer saknade tecken på B₁₂-malabsorption (B₁₂-brist orsakas praktiskt taget alltid av malabsorption – undantaget är bristande intag av vitamin, som ses hos veganer (6). Resultat från flera studier talar för att man har ett mycket liknande samband mellan Hcy och njurfunktionen som mellan MMA och njurfunktionen även om det inte finns vetenskapligt lika väldokumenterat som för MMA (7). Det finns dessutom rapporterat ett flertal andra tillstånd förutom vitaminbrist som ger Hcy förhöjning (8).

Hur skall vi då utreda patienter med misstänkt B₁₂-brist. Eftersom B₁₂-brist hos icke ventrikel- eller tunntarmsopererade patienter, som inte är veganer orsakas av kronisk atrofisk corpus gastrit i c:a 90% av fallen och celiaki i de övriga rekommenderas i första hand att man analyserar serum pepsinogen och gastrin, vilka har hög sensitivitet och specificitet för kronisk atrofisk corpusatrofi och serum antikroppar mot gliadin och transglutaminas, vilka är känsliga markörer för celiaki. Är dessa analyser normala kan man med relativt stor säkerhet utesluta B₁₂-malabsorption och brist. Har patienten förhöjt s-gastrin och/eller lågt s-pepsinogen (<30 mikrog/L) har patienten med största sannolikhet kronisk atrofisk corpusgastrit och skall ha livslång behandling (9).

Patienter med förhöjt serum kreatinin utredes med gastroskopi med biopsier från duodenum och corpus ventrikuli eftersom dessa patienter kan ha falskt förhöjt serum pepsinogen och gastrin. Misstänker man B₁₂-brist hos en patient med mag-tarmsymtom (fr.a. diarré) rekommenderas remiss till medicinsk gastroenterolog. Har man neurologiska eller neuropsykiatriska symtom där man vill veta om B₁₂- eller folatbrist är orsaken utesluter ett normalt Hcy sådan brist medan ett förhöjt Hcy får tolkas med försiktighet enligt ovan.

Hur diagnosticerar vi folatbrist? Denna fråga saknar enkelt svar. Det anses att man kan ha funktionell folatbrist även med värden på 5-15 nmol/L men studierna bygger ofta på konstaterad förhöjning av Hcy med de brister som detta innebär. Inte heller en sänkning av Hcy efter behandling med folat kan tas som säkert bevis för folatbrist.

• Symptomfria patienter med påvisad kronisk atrofisk corpus gastrit
• Ventrikelopererade patienter
• Tunntarmsopererade patienter ( fr.a. pat som opererat bort terminala ileum)
• Patienter med Mb Crohn i tunntarmen (ej opererade)
• Patienter som står på långtidsbehandling (flera år) med protonpumpshämmare, vilket orsakar malabsorption av födoämnesbundet B₁₂.
• Möjligtvis patienter som står på långtidsbehandling med metformin (Glucophage®), som anges hämma den kalciummedierade absorptionen av B₁₂-intrinsic factor komplexet i terminala ileum.

Detta spelar nog ingen större roll. Tablettbehandling ger sannolikt en jämnare serumnivå (10). Det är en välkänd klinisk iakttagelse att många patienter som står på parenteral behandling tycker sig bli trötta 1-3 månader efter injektionen. Denna trötthet försvinner så fort de får en ny injektion. Någon vetenskaplig förklaring till denna reaktion finns inte men det finns all anledning att ta patientens uppgifter på allvar och dosera injektionerna efter hur patienten mår.

Det finns förespråkare för att patienter med B₁₂-brist/malabsorption skall behandlas med både B₁₂ och folatsubstitution. Enligt min uppfattning finns inga klara vetenskapliga belägg för detta utan behandling med vitamin B₁₂ räcker. Däremot kan det nog ibland vara klokt att även ge vitamin B₁₂ till patienter som behandlas med folat, då folatet kan maskera eventuella hematologiska tecken på B₁₂-brist.

De sista åren har det förts en mycket aktiv marknadsföring av preparatet TrioBe, som är en kombination av vitamin B₆, B₁₂ samt folat. Enligt annonser och reklamutskick föreligger det ett samband mellan "B-vitaminbrist" mätt som förhöjt Hcy och insjuknande i kardiovaskulära sjukdomar och demens. Man får därvid ett intryck av att förhöjt homocystein är en riskfaktor för utvecklande av dessa tillstånd. För att kallas en riskfaktor krävs att en modifiering av densamma leder till förändrad morbiditet eller mortalitet. Det måste starkt poängteras att det idag inte föreligger några vetenskapliga belägg för att en sänkning av Hcy-koncentrationen minskar risken för insjuknande i vare sig kardiovaskulära sjukdomar eller demens (11,12). Däremot kan förhöjt Hcy ses som en riskmarkör för dessa sjukdomar. Det är klart visat att Hcy-koncentrationen stiger med avtagande njurfunktion, vilket drabbar de flesta äldre människor genom ateroskleros och därtill hörande nefroskleros. Man kan därför på goda grunder anta att en stor del av de äldre människor som har förhöjt Hcy har det sekundärt till nefroskleros och ej som tecken på "B-vitaminbrist". Man bör också komma ihåg att TrioBe ej är dokumenterat för behandling av B₁₂ eller folatbrist.

Referenser

1. 1.Reynolds EH. Folic acid, ageing, depression, and dementia. BMJ 2002;324:1512-15.
2. Lindgren A. On the diagnosis of cobalamin malabsorption. Akademisk avhandling Göteborgs Universitet 1998.
3. Lindgren A. Elevated serum methylmalonic acid. How much comes from cobalamin deficiency and how much comes from the kidneys. Scand J Clin Invest 2002;62:15-20.
4. Hvas AM, Juul S, Gerdes LU, Nexø E. The marker of cobalamin deficiency, plasma methylmalonic acid, correlates to plasma creatinine. J Intern Med 2000;247:507-12.
5. Hvas AM, Ellegaard J, Nexø E. Increased plasma methylmalonic acid level does not predict clinical manifestations of vitamin B12 deficiency. Arch Intern Med 2001;161:1534-41.
6. Lindgren A, Swolin B, Nilsson O, Johansson KW, Kilander AF. Serum methylmalonic acid and total homocysteine in patients with suspected cobalamin deficiency: a clinical study based on gastrointestinal histopathological findings. Am J Hematol1997;56:230-38.
7. Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, Stabler SP, Allen RH. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. Am J Clin Nutr 1994:60:2-11.
8. Lindgren A. Mag-tarmstatus bästa diagnostikum vid misstänkt B12-brist. Läkartidningen 2000;97:3987-92.
9. Lindgren A, Lindstedt G, Kilander AF. Advantages of serum pepsinogen A combined with gastrin or pepsinogen C as first-line analytes in evaluation of suspected cobalamin deficiency:a study in patients previously not subjected to gastrointestinal surgery. J Intern Med 1998;244:341-9.
10. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998;92:1191-98.
11. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ,Sides EG, Wang Chin-Hua, Stampfer M. Lowering Homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death. The VISP randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565-75.
12. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D´Agostino RB, Wilson PWF, Wolf PA. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer´s disease. N Engl J Med 2002;346:476-83.

Publicerat 2005-03-19