[Tidigare ledare]

Så vill vi bli citerade:
Källén B. Folsyra och risk för ryggmärgsbråck [ledare]. Rondellen 2008; 28. URL: http://www.rondellen.net

Folsyra och risken för ryggmärgsbråck

Redaktionell bakgrund Inom Rondellens redaktion är meningarna delade om folsyrans betydelse för utvecklingen av ryggmärgsskador hos foster. Värderingen av nuvarande forskning är avgörande för inställningen till olika former av folsyreprofylax till kvinnor i fertil ålder, just nu en het fråga för Livsmedelsverket och dess experter. Bengt Källén, ålderspensionerad professor i embryologi vid Lunds Universitet, bidrar med en litteraturanalys fram till nuläget. Artikeln utgör ett inslag i Rondellens anpassning till det läge som uppstått genom forskningens utveckling under de senaste åren (jfr A,B).

Ingen självklarhet
I huvudparten av den vetenskapliga litteraturen utgår man numera från att användning av folsyra före befruktningen och en bit in i graviditeten effektivt minskar risken för att barnet skall få ett ryggmärgsbråck (spina bifida aperta) eller en annan s.k. neuralrörsdefekt (NTD): i regel uppges att risken går ner till hälften. Det finns enstaka undantag, mest betydelsefull är kanske den kritiska review, som Harold Kalter (en av teratologins grand old men)  publicerade år 2000¹, och där han ifrågasatte den gynnsamma effekten av folsyra: ”But it must also be considered possible that the theory, as formulated, that folate can prevent NTD is incorrect – meanwhile, folic acid should not be promoted as a teratologic panacea, because unfilled promises can be destructive.”¹

Neuralrörsdefekter
Det finns ett par olika typer av neuralrörsdefekter, d.v.s. missbildningar, som anses uppkomma genom bristande slutning av nervsystemets anlag till ett rör. Om slutningsdefekten sker kranialt kan ett tillstånd av anencefali uppstå, då större delen av storhjärnan saknas medan basala delar oftast finns kvar. Troligen kan de relativt ovanliga hjärnbråcken (encefalocele) också räknas hit. Sker slutningsdefekten längre kaudalt uppstår ett högt (torakalt) ryggmärgsbråck. Som väntat uppför sig anencefali och torakala ryggmärgsbråck likartat ur epidemiologisk synvinkel. Låga (lumbosakrala) ryggmärgsbråck (som är de vanligaste) uppstår embryologiskt på något annorlunda sätt: genom en kanalisering av ett massivt anlag. Ur flera epidemiologiska synvinklar skiljer de sig från anencefali och man kan inte utgå från att de två grupperna av missbildningar har likartad etiologi. Ur praktisk synvinkel kan anencefali nästan alltid upptäckas med fosterdiagnostik och sådana foster aborteras i regel. Födda barn med anencefali dör alltid kort tid efter förlossningen. Ryggmärgsbråck är svårare att upptäcka och kanske c:a hälften av foster med ryggmärgsbråck aborteras. Barn födda med ryggmärgsbråck överlever i regel men ofta med allvarliga handikapp.

I motsats till de flesta missbildningar varierar förekomsten av NTD starkt mellan olika befolkningar. Man talar ofta om högriskområden, t.ex. Irland, delar av Storbritannien och den vita befolkningen samt Hispanics i USA, medan t.ex. svarta i USA har en lägre frekvens. Sverige och stora delar av Västeuropa utgör lågriskområden. Förklaringen till frekvensskillnaderna är med största sannolikhet till stor del genetisk men kan också betingas av kulturella skillnader, inklusive matvanor. Även inom Sverige har t.ex. feta kvinnor en högre risk än normalviktiga kvinnor att få ett barn med ryggmärgsbråck.

Låt oss granska de olika typer av studier, som gjorts för att undersöka effekten av folattillförsel på risken att få ett barn med ryggmärgsbråck.

Retrospektiva fall-kontrollstudier
Mycket av den tidiga litteraturen består av denna typ av studier. De innebär i princip att man frågat kvinnor, som fött barn med ryggmärgsbråck, huruvida de använt folsyra eller ej och jämfört detta med motsvarande svar från kvinnor med normala barn, ev. efter olika former av hänsynstagande till kvinnors karakteristika, som kunde påverka såväl folsyraintag som risken för ryggmärgsbråck (confounders). Flertalet av sådana studier har gjorts inom områden med relativt hög risk för ryggmärgsbråck, t.ex. delar av USA och Storbritannien. Riskerna med retrospektiva studier är välkända med en s.k. recall (och ibland interviewer) bias. Kvinnor, som fött skadade barn, har en tendens att rapportera tänkbara risker bättre än kontrollkvinnor, och sådana studier ger därför ofta för höga eller helt falska riskskattningar. När det gäller tänkbart skyddande faktorer såsom folsyraanvändning kan mycket väl det motsatta förhållandet råda: att kvinnor med barn med ryggmärgsbråck mindre väl (eller mera kritiskt) rapporterar den skyddande faktorn: ”Kanske slarvade jag med folsyran eftersom mitt barn fick ryggmärgsbråck?”. En sådan förklaring skulle också stämma med att denna typ av studier påvisat att folsyra skyddar mot praktiskt taget allting i missbildningsväg. En Kalifornisk kollega uttryckte saken sålunda: ”Om något skyddar mot allt skyddar det antagligen inte mot något”.

Vid en detaljanalys i en av de största sådana retrospektiva studierna² visade det sig att den registrerade effekten bl.a. samvarierade med kvinnans utbildning: för högre utbildade kvinnor sågs ingen effekt av folsyra medan för lågutbildade kvinnor sågs en effekt. Berodde detta på att de förra redan hade en adekvat tillförsel av folsyra eller på att de mera objektivt kunde redogöra för folsyraanvändningen?

Det är otroligt att myndigheter skulle inskrida mot ett läkemedel, som i retrospektiva studier visats öka risken för en viss missbildning – ett exempel är några retrospektiva studier som kopplat användning av perorala nästäppemedel med en ökad risk för tunntarmsatresi och gastroschisis³. 

Prospektiva studier
De felkällor, som är förenade med retrospektiva studier, undviks i stor utsträckning vid prospektiva studier, då användningen av folsyra registreras så tidigt i graviditeten, att ingen ännu vet huruvida fostret har ett ryggmärgsbråck eller ej. Få sådana studier har utförts. I en⁴ togs anamnesen upp i samband med andra trimesterns ultraljudundersökning, men det står inte klart om anamnesen togs innan resultatet av ultraljudsundersökningen var känd. I två svenska studier^5-6, baserades exponeringsuppgifterna på intervjuer gjorda under första trimestern men två problem fanns: dels att registreringen visserligen inte kunde vara biased men säkert var mycket ofullständig, dels att man inte kunde särskilja de kvinnor, som börjat med folsyra redan före befruktningen, från de, som börjat först efter det att de upptäckt att de varit gravida. Eftersom missbildningen uppstår innan kvinnan i regel känner till sin graviditet, kan man inte förvänta sig någon effekt om folsyran tillförs först när hon upptäckt graviditeten.

Resultaten av dessa studier^5,6 var att ingen gynnsam effekt kunde ses av folsyraanvändning på risken för missbildningar. Bland barn till 20 891 kvinnor⁶, som rapporterat användning av folsyra tidigt i graviditeten (flertalet torde ha börjat redan före graviditeten) inträffade 16 fall av ryggmärgsbråck mot 12 förväntade. Man kunde göra troligt att ovan nämnda felkällor inte kan ha förklarat att en halvering av risken för ryggmärgsbråck inte kunde upptäckas, men man kunde inte utesluta en 25% minskning av risken. Som alltid är det mycket svårt eller nästan omöjligt att visa att ingen effekt finns.

Randomiserade studier
Det starkaste bevisvärdet har alltid randomiserade studier. Det finns två sådana studier, som ofta citeras. Den ena är gjord av Medical Research Council i England⁷, som visade en halvering av upprepningsrisken för ryggmärgsbråck hos barn till kvinnor, som tidigare haft ett foster med NTD. Denna studie baseras sig nästan helt på data från högriskområden och vidare på användning av relativt höga doser av folsyra (4-5 mg i motsats till de 0.4 mg, som rekommenderas som profylaktisk behandling). Det är inte säkert att slutsatserna gäller för en lågriskpopulation eftersom flertalet studier utförts inom högriskområden⁸ men det har ändå blivit klinisk praxis att rekommendera sådan användning. Kanske finns inom populationen av kvinnor, som löper en hög upprepningsrisk för att få barn med ryggmärgsbråck, en betydande andel med metabola rubbningar, som kan upphävas med höga doser av folsyra.

Den andra randomiserade studien utfördes i Ungern⁹. Här gällde det – i motsats till ovan nämnda studie – förebyggandet av NTD. Som i alla randomiserade studier blev antalet ingående patienter relativt litet (4156) och endast två fall av ryggmärgsbråck noterades, båda inom kontrollgruppen. Man fann också fyra fall av anencefali, samtliga också i kontrollgruppen. Resultaten baseras alltså på få fall, speciellt av ryggmärgsbråck. Undersökningen bröts då och i en senare utvidgad studie (6451 kvinnor) av effekten på ansiktsspalter omnämndes ej NTD¹⁰.

Interventionsstudier
Den mest citerade interventionsstudien utfördes av amerikanska forskare i Kina¹¹. Man gjorde en jämförelse mellan  kvinnor, som givits 0.4 mg-tabletter med folsyra, med kvinnor, som ej fått sådant tillskott. I norra Kina är frekvensen av NTD hög (5-6 per 1000) och man uppgav att c:a 70% av kvinnorna i studien tog folsyratabletter och att detta reducerade risken till 20% av ursprungsrisken – en så drastisk effekt borde markant påverkat den totala frekvensen i populationen, men detta redovisades inte. Hur de 30% av kvinnorna som inte tog folsyra skilde sig från de 70% som tog folsyra rapporterades ej. Mera intressant för oss torde studierna i södra Kina vara, där frekvensen av NTD är mycket lägre och i paritet med den i Sverige. Man fann här en något mindre förebyggande effekt (41%). För att få fram denna effekt har man dock gjort våld på materialet och selekterat den grupp bland folsyraanvändarna, som hade lägst frekvens av NTD, och jämfört med den bland kontrollgrupperna, som hade högst frekvens. Görs en mera korrekt jämförelse ses en mindre reduktion (30%) men den är ej statistiskt signifikant (p=0.13)⁶ trots att studien var stor.

Andra interventionsstudier har utgått antingen från förändringar i NTD-frekvens relaterat till rekommendationer att använda folsyra prekonceptionellt eller till att man infört folsyraberikning av mjöl. Resultaten har varit svårtydda.

Den viktigaste störningsfaktorn i analyserna är förhållandet, att frekvensen av NTD generellt visat en sjunkande tendens och det kan vara svårt att skilja denna ”spontana” sänkning från en ev. sänkning genom interventionen. I Sverige har man sett en i princip sjunkande frekvens av ryggmärgsbråck ända sedan 1940-talet men sänkningen har inte varit jämn och geografiskt likartad utan kortare perioder av stegringar har också setts¹². Sådana sänkningar kan bero på flera olika faktorer. En viktig faktor, som dock inte började göra sig gällande på allvar förrän på slutet av 1970-talet, var införande av fosterdiagnostik med möjligheter att avbryta graviditeter med upptäckta missbildningar hos fostren. Att hantera detta fenomen epidemiologiskt är inte helt enkelt. Om man adderar antalet aborterade foster till antalet födda barn med en viss missbildning, kommer införandet av fosterdiagnostik följt av abort att resultera i en skenbar ökning av skadade foster/barn – förklaringen är att en andel missbildade foster spontaborteras efter tiden för fosterdiagnostik. Den andra svårigheten är att på ett adekvat sätt registrera aborter, som utförts på grund av upptäckt fosterskada. En internationell studie¹³ undersökte förändringar i frekvensen av NTD i olika populationer och jämförde dem med olika strategier vad gällde folatsupplementering utan att kunna påvisa något samband.

Sänkningen av frekvensen ryggmärgsbråck torde ej enbart kunna förklaras genom fosterdiagnostik följt av abort eftersom den började långt före fosterdiagnostikens införande. Den allmänna åsikten är att den sammanhänger med en förbättrad socioekonomisk situation. I många länder med uttalade sociala skillnader, t.ex. USA, ser man en betydande effekt av socioekonomisk situation på risken för ryggmärgsbråck medan i t.ex. Sverige inga uttalade effekter av moderns utbildningsnivå ses.

Generell folatberikning
Trots det relativt osäkra underlaget har ett flertal länder infört en berikning av mjöl och mjölprodukter med folsyra för att tillförsäkra att kvinnor i fertil ålder erhåller de folsyramängder, som man rekommenderat. Flera studier har utförts för att studera effekten på NTD-frekvensen efter sådan berikning, oftast med resultat att ett betydande skydd uppträtt¹⁴. Svårigheten i tydningen ligger i ovan påtalade ”spontana” sänkning av NTD-frekvensen i populationen och registreringsproblem i samband med prenatalt upptäckta och aborterade fall. Den senaste publikationen från USA¹⁵ kan förvisso påvisa en minskad frekvens efter införandet av berikning men den förefaller vara en direkt fortsättning av den nedgång, som skett redan tidigare, särskilt i den vita befolkningen. Bland svarta har ingen motsvarande nergång skett i NTD-frekvens under observationstiden (1968-2003) eller efter införandet av berikning.

En preliminär studie från Sydamerika visade en starkare nedgång i NTD-frevkens i Chile efter införandet av berikning medan ingen nedgång skedde i Brasilien och Uruguay där ingen berikning införts¹⁶. Ej heller i Venezuela infördes berikning men den initiala nedgången var identisk med den i Chile för att sedan plana ut. I området sker fosterdiagnostik medan legalaborter ej är tillåtna men huruvida ett prenatalt fynd av en missbildning ökar risken för en illegal abort kan givetvis ej bedömas. Fyndet i Chile baserades på en minskning av antalet NTD från 26 under 1999, 21 under 2000 till 16 under 2001 – man kunde förvänta sig en ev. effekt av berikningen som infördes 1 januari 2000 först under 2001. Antalet fall i Chile råkade ha minskat med 5 under 2000 och ytterligare 5 under 2001.

Någon effekt av berikningen, som med säkerhet inte är orsakad av ändrat utnyttjande av prenataldiagnostik, ändrad registerering av aborter efter prenataldiagnostik eller av den ”spontana” nedgången i frekvens, torde inte ännu ha påvisats. Det kan vara svårt att påvisa en effekt i en population, där frekvensen inte med säkerhet varit konstant en längre tid före berikningen.

Praktiska lösningar
Livsmedelsverket har låtit SBU¹⁷ utföra en omfattande och förtjänstfull analys av litteraturen rörande folsyrasupplementering med tanke främst på effekterna på neuralrörsmissbildningar men också med tanke på ev. ogynnsamma populationseffekter. Efter en remissrunda kom man fram till förslaget att ej införa berikning av mjöl med folsyra men att istället underlätta för gravida kvinnor att ta folsyratabletter genom att staten skulle tillhandahålla sådana tabletter gratis till fertila kvinnor. Det är inte riktigt klart om man avser att alla kvinnor skulle hela sitt fertila liv äta sådana tabletter, vilket skulle innebära att halva befolkningen under kanske 30 år skulle utsättas för de möjliga riskerna förenade med högt folatintag, eller om kvinnorna i god tid innan de planerar en graviditet skulle infinna sig på apoteket för att få ut sina tabletter. Den senare tanken påminner litet om en aktivitet, som en av folsyrans starkaste advokater, Godfrey Oakley i Atlanta, ägnade sig åt: att vid bröllopshögtidligheter överlämna en burk folsyra till bruden. Även i vårt land är en betydande andel av graviditeter, som inte avbryts med abort, oplanerade – men inte för den skull nödvändigtvis oönskade. Andra par kan försöka i flera år innan en spontan graviditet inträffar. Vid olika behandlingar för infertilitet, t.ex. provrörsbefruktningar, tillråds kvinnan redan idag ofta att äta extra folsyra liksom vid en del läkemedelsanvändning, som kan innebära en ökad risk för ryggmärgsbråck, t.ex. vissa antikonvulsiva. Det rör sig då i allmänhet om högre doseringar, 5 mg per dag.

Den viktigaste frågan är idag inte besvarad:  leder en folatsupplementering under graviditet i Sverige till en minskad frekvens ryggmärgsbråck? Tillgängliga data talar för att användning av folsyratabletter i Sverige inte har någon effekt på risken för missbildning^5,6 men däremot ökar risken för tvåäggstvillingar¹⁸. Båda dessa fynd är osäkra främst på grund av att användningen av folsyratabletter är så ofullständigt registrerad. Jag anser att en viktig och inte särskilt kostsam studie för att skaffa sig ett bättre beslutsunderlag borde genomföras: att försöka registrera vitamin- och folsyraanvändning kring tiden före befruktning och under första månaden av graviditeten genom en prospektiv studie med uppföljning av graviditeterna. En sådan har utförts inom begränsade områden¹⁹ men borde kunna göras landsomfattande som en del i intervjuerna av de gravida kvinnorna vid första mödrahälsovårdstillfället. På så sätt skulle en stor prospektiv studie kunna göras, som emellertid också måste tillåtas omfatta graviditeter, som avbrutits med abort efter påvisandet av en neuralrörsdefekt hos fostret (anencefali eller ryggmärgsbråck). Med c:a 100 000 årliga förlossningar och med gissningsvis 20% användning av folat prekonceptionellt skulle ett tillräckligt material kunna samlas ihop inom loppet av två år för att ge rimliga skattningar såväl av risken för neuralrörsdefekt som för tvillingar, även om man måste räkna med ett visst bortfall i materialet.

Det kan finnas skäl att avstå från allmänna rekommendationer, om dessa inte är grundade på otvetydiga fakta. Man kan erinra sig den allmänt utbredda ”kunskapen” att små barn skulle sova på magen – ett generellt råd som gavs på barnavårdscentralerna ända tills upprepade studier påvisade den ökade risken för plötslig spädbarnsdöd, när barnen placerats så. Primum est, non nocere.

Bengt Källén
Professor emeritus
Tornbladinstitutet, Lunds Unversitet
E-post: bengt.kallen@med.lu.se

Referenser

1. Kalter H. Folic acid and human malformations: a summary and evaluation. Reprod Toxicol 2000; 14: 463-476.

2. Shaw GM, Schaffer D, Velie EM, Morland K, Harris JA. Periconceptional vitamin use, dietary folate, and the occurrence of neural tube defects. Epidemiology 1995; 6: 219-226.

3. Werler MM. Teratogen update: Pseudoephedrine. Birth Def Res (Part A) 2006; 76:445-452.

4. Milunsky A, Jick H, Jick SS, Bruell CL et al. Multivitamin/folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects. JAMA 1989; 262: 2847-2852.

5. Källén B, Otterblad Olausson P. Use of folic acid and delivery outcome: a prospective registry study. Reprod Toxicol 2002; 16: 327-332.

6. Källén B. Congenital malformations in infants whose mothers reported the use of folic acid in early pregnancy in Sweden. A prospective population study. Cong Anomal 2007; 47: 119-124.

7. MRC Vitamin Stucy Reseaarch Group.Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338: 131-137.

8. Grosse SD, Collins JS. Folic acid supplementation and neural tube defect recurrence prevention. Birth Def Res (Part A) 2007; 79: 737-742.

9. Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: 1832-1835.

10. Czeizel AE, Timar L, Sarkozi A. Dose-dependent effect of folic acid on the prevention of orofacial clefts. Pediatrics 1999; 104: E661-E667.

11. Berry RJ, Zi Z, Erickson JD, Li S et al. Prevention of neural tube defects with folic acid in China. N Engl J Med 199; 341: 1485-1490.

12. Källén B, Löfkvist E. Time trends of spina bifida in Sweden 1947-1981. J Epidemiol Comm Health 1984; 38: 103-107.

13. Rosano A, Smithells D, Cacciani L, Botting B et al. Time trends in neural tube defects prevalence in relation to preventive strategies: an international study. J Epidemiol Comm Health 1999; 53: 630-635.

14. Williams LJ, Mai CT, Edmonds LD, Shaw GM et al. Prevalence of spina bifida and anencephaly during the transition to mandatory folic acid fortification in the United States. Teratology 2002; 66: 33-39.

15. Besser LM, Williams LJ, Cragan JD. Interpreting changes in the epidemiology of anencephaly and spina bifida following folic acid fortification of the U.S. grain supply in the setting of long-term trends, Atlanta, Georgia, 1968-2003. Birth Def Res (Part A) 2007; 79: 730-736.

16. Castilla EE, Orioli I, Lopez-Camelo JS, da Graça Dutra M, Nazer-Herrera J. Preliminary data on changes in neural tube defect prevalence rates after folic acid fortification in South America. Amer J Med Genet 2003; 123A. 123-128.

17. Nyttan av att berika mjöl med folsyra i syfte att minska risken for neuralrörsdefekter. http://www.sbu.se/sv/Publicerat/Gul/Nyttan-av-att-berika-mjol-med-folsyra-i-syfte-att-minska-risken-for-neuralrorsdefekter/

18. Källén B. Use of folic acid supplementation and risk for dizygotic twinning. Early Human Dev 2004; 80:143-151; 2005; 81: 469-471

19. Källén B, Lundberg G, Åberg A. Relationship between vitamin use, smoking, and nausea and vomiting of pregnancy. Acta Obst Gynecol Scand 2003; 82: 916-920.

----------

A. Norberg B. Ros och ris åt årets aktörer – de centrala B-vitaminernas forntid och framtid [ledare]. Rondellen 2007; 27. URL: http://www.rondellen.net/publisher27_swe.htm

B. Norberg B. Deficiency of vitamin B12 and folate – the branded generic for optimal oral therapy [editorial]. Rondel 2008; 28. URL: http://www.rondellen.net/publisher28_eng.htm

Publicerat 2008-01-29