Oral folsyra i optimal dos
Svensk anpassning till global utveckling

Sammanfattning
I Sverige har nu en tablett folsyra på 1 mg registrerats (Folacin, 1 mg). Den är avsedd för remissionsbehandling av folatbrist, underhållsbehandling efter bristbehandling och i förekommande fall profylax mot befarad folatbrist. Doseringen är en tablett dagligen. Den nya tabletten kommer att ersätta befintliga folsyrepreparat på 5 mg. De gamla högdospreparaten kommer att reserveras för gravida kvinnor vars foster är i riskgrupp för neuralrörsdefekter (NTD) och andra missbildningar. Även de svåraste fallen av brist på vitamin B12 och/eller folat – djup anemi eller svår neuropati – kan komma i fråga för remissionsbehandling med något av högdospreparaten. Den nya tabletten innebär att Sverige anpassar sig till den globala utvecklingen beträffande behandling med oral folsyra. Bild: Åke Nordén (1915-2002), vetenskaplig pionjär inom primärvården som professor vid Dalby Vårdcentral från 1972, var djupt medveten om att doseringen av oral folsyra i Sverige låg åtminstone 5-10 gånger högre än i de länder som påverkades av forskningsfronten från 1970 och framåt. Teckning av prof Stig Radner, Medicinkliniken i Lund (jfr 1,2).

Innehåll

Dagens läge
Historik
Optimal dosering av folsyra
Cancer och folsyra
Vitamin B12 och folsyra
Övergripande tolkning
Slutsats

Dagens läge

Registreringen av en ny folsyretablett med styrkan 1 mg markerar ett paradigmskifte i svensk terapitradition. Denna har under mer än ett halvt sekel karakteriserats av receptfria folsyrepreparat på högst 0,5 mg och receptbelagda tabletter om 5 mg.

Registreringen av styrkan 1 mg signalerar en anpassning till den praxis som nu råder i övriga världen. Det här är en omvälvning av den storleksordningen att den motiverar en kort repetition av den historiska utvecklingen fram till dagens läge.

Historik

I det här sammanhanget är det enklast att följa  framställningen i Wintrobes Hematology (2). Textboken var de godartade hematologernas heliga skrift under nio upplagor i perioden 1942-1993.

Verket producerades av den imposante amerikanen Maxwell M. Wintrobe och hans besättningar. Den sista upplagan gick i mål 1993 efter förseningar och åldersbetingad manspillan (2).

Lucy Wills och medarbetare beskrev 1931 en megaloblastisk anemi hos gravida indiska kvinnor (2,3). Denna blodbrist kunde inte botas med vitamin B12, som redan var känt, trots att cellbilden var identisk. Det visade sig att orsaken var folatbrist.

Ren folsyra, det vanligaste folatet vid behandling, blev tillgänglig 1945. Det visade sig att höga doser kunde bota anemi vid B12-brist. Men B12-bristens neurologiska symtom progredierade (2). Fallbeskrivningarna från den här perioden är lik i läkekonstens garderober (4) – efter 1950 har sådana fallbeskrivningar inte publicerats.

Optimal dosering av folsyra

Olika länder gick olika vägar för att begränsa folsyrans faror. Ett milligram dagligen ansågs vara en någorlunda säker dos med hänsyn till risk för fri folsyra i serum (misstanke om orsak till cancer) och maskering av uppseglande B12-brist. I USA ansågs denna dos även räcka till remissionsbehandling så sent som 1993 (2). ”A daily dose of 1 mg for 2 or 3 weeks should be ample, even for patients with malabsorption.”

Bakgrunden till de här rekommendationerna är att kroppens normala förråd av folat är 5-10 mg. Daglig omsättning är 0,1-0,2 mg, vid graviditet 0,4 mg. Upptaget av oral folsyra är i genomsnitt 80%, variation 40-95%. Urinexkretionen är försumbar upp till 1 mg, 50% vid 5 mg (2).

Fullt så enkelt är det dock inte numera. Folsyra i fri form i serum kan uppträda efter orala doser under 1 milligram (5). Och det behövs inte mer än 0,8 mg oral folsyra för att ge maximal sänkning av homocystein (6).

I Sverige har de stora doserna av folsyra varit receptbelagda sedan introduktionen 1950. Man har behållit det mesta av dosrekommendationerna från introduktionsstadiet (5-30 mg dagligen) men betonat att folsyra utan säkerställda B12-förråd är ett konstfel. Dessutom har man successivt öppnat för dosreducering genom delning av tablett folsyra 5 mg och dosintervaller om flera dygn.

Den här strategin tycks ha fungerat. Jag har i varje fall inte hört talas om en enda patient i Sverige som fått neurologiska skador av folsyra utan B12-skydd. Däremot blev jag för några år sedan kontaktad av en patient från en norsk småstad.

I anslutning till en inflammatorisk tarmsjukdom hade denne norrman behandlats med flera milligram folsyra dagligen utan samtidigt B12. Han hade fått omfattande neurologiska skador. Han hade säkerligen kunnat få skadestånd för felbehandling. Men hans grundsjukdom, arbetsnarkomani, hade gjort honom förmögen. Bearbetning och anpassning hade en större vinstpotential i hans fall. 

Mycket tyder således på att optimal dosering av oral folsyra är 1 milligram dagligen eller möjligen något lägre (2,5,6). Men i en förändringsprocess kan man inte alldeles bortse från gammal praxis, gamla rekommendationer och opinioner inom delar av läkarkåren.

Bakom den rekommenderade doseringen av oral folsyra vid dokumenterad risk för fosterskada ligger exempelvis en värdering i USA som fått en inofficiell ställning som global konsensus (7).

På ett liknande sätt skulle många läkare kunna känna en otrygghet vid behandling av patienter med djup anemi eller påtaglig neuropati, om man lämnar den hävdvunna behandlingen med oral folsyra, 5 mg dagligen, och oralt vitamin B12, 2 mg två gånger dagligen.

Med de nämnda undantagen – djup anemi, påtaglig neuropati, dokumenterad risk för fosterskada – bör doseringen av oral folsyra vid remissionsbehandling i fortsättningen vara 1 mg dagligen. Vid underhållsbehandling och profylax kan dosreducering till ett halvt mg dagligen övervägas (jfr 2,5,6).

Cancer och folsyra

Sedan 50-talet har det funnits farhågor att behandling med folsyra ökar risken att insjukna i tumörsjukdom (8). Epidemiologiska undersökningar kan inte klarlägga sådana orsakssamband, även om så regelbundet antyds. Men nu föreligger resultaten av två stora prospektiva, randomiserade, placebo-kontrollerade och dubbel-blindade undersökningar (jfr 9,10).

Uppföljning av de norska studierna NORVIT och WENBIT tycktes bekräfta misstankarna om att vitamin B12 och folsyra skulle öka risken för cancer (jfr 9). En större brittisk studie med kortare uppföljningstid kunde dock inte bekräfta de norska fynden (jfr 10). En möjlig förklaring är att behandling med vitamin B12 och folsyra marginellt ökar cancerrisken i vissa patientgrupper.

Vitamin B12 och folsyra

Vitamin B12 och folsyra är seriekopplade i ämnesomsättningen. Vid B12-brist är vitamin B12 verkningslöst om samtidig folatbrist föreligger. Vid folatbrist är folsyra utan effekt, om samtidig B12-brist föreligger. Optimistisk monoterapi leder alltid till förvirring senare, i värsta fall en skadad patient. Därför ska behandling med vitamin B12 alltid kombineras med folsyra och folatbehandling med vitamin B12 (jfr 1,2,11).

Övergripande tolkning

Registreringen av den nya folsyretabletten på 1 mg har i princip gjort befintliga högdospreparat överflödiga. (jfr 2). Med hänsyn till långvariga nationella behandlingstraditioner och specifika grupper av patienter och läkare är det dock rimligt att inte ha alltför bråttom med att genomföra en växling till lägre doserade preparat (jfr 7). Den nya tabletten gör det möjligt att skräddarsy behandling med oral folsyra för varje enskild patients behov. Risk för tumörsjukdom orsakad av oral folsyra är marginell, om någon (jfr 9,10). Som förut måste vitamin B12 och folsyra kombineras vid behandling (2,11). Homocystein är en känslig markör för både B12-brist och folatbrist (12). 

Slutsats

 Sverige håller på att anpassa sig till den globala traditionen för oral behandling med folsyra genom registreringen av tablett folsyra, 1 mg. 

Bo Norberg
norberg.bo@gmail.com

Referenser

1.  Brandt L. Vitamin B12 och fagocytos [recension]. Rondellen 2005; 25. URL: http://www.rondellen.net/evaluation25_swe.htm

2. Lee GR, Bitchell TC, Forster J, Athens JW, Lukens JN (eds). Wintrobe´s Clinical Hematology, pp.777-9 Ed 9, Philadelphia: Lea & Febiger; 1993

3. Wills L, Cantab MA, Lond BS. Treatment of “pernicious anaemia of pregnancy” and “tropical anaemia”. BMJ 1931, 1:1059-84

4. Fuld H. Effect of vitamin B12 on neuropathy in pernicious anaemia treated with folic acid. BMJ 1950; 2:147-8

5. Kelly P, McParlin J, Goggius M, Weir DG, Scott JM. Unmetabolized folic acid in serum: acute studies in subjects consuming fortified food and supplements. Am J clin Nutr 1997; 65:1790-5

6. Homocysteine Lowering Trialists´ Collaboration. Dose-dependent effects on folic acid and blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am J Clin Nutr 2005; 82:806-12

7. Centers for Disease Control and prevention (USA Gov). Spina bifida (http://www.cdc.gov/ncbddd/spinabifida/facts.html)

8. Kim Y-I. Folate: a magic bullet or a double edged sword for colorectal cancer prevention. Gut 2006; 55:1387-9

9. Lökk J. Folsyra i fokus – vitamin B12, folsyra och cancer [ledare]. Rondellen 2010; 30. URL: http://www.rondellen.net/publisher30_swe.htm

10. Liedholm H. Långvarig sänkning av homocystein – inget skydd efter hjärtinfarkt [debatt]. Rondellen 2010; 30. URL: http://www.rondellen.net/debate30_swe.htm

11. Björkegren K. Studies on vitamin B12 and folate deficiency markers in the elderly. A population-based study. Doktorsavhandling. Uppsala Universitet 2003. Utvecklingen av subklinisk folatbrist under monoterapi med vitamin B12 framgår av Fig. 7, sidan 22. Efter sex månader håller 2/38 patienter på att utveckla folatbrist manifesterad genom klart förhöjda värden av homocystein.

12. Schedvin G, Jones I, Hultdin J, Nilsson TK. A laboratory algorithm with homocysteine as the primary parameter reduces the cost of investigation of folate and cobalamin deficiency. Clin Chem Lab Med 2005; 43(10):1065-8