Så vill vi bli citerade:
Norberg B. Säker dos vid oral B12-behandling [ledare]. Rondellen 2005; 22. URL:
http://www.rondellen.net
Säker dos vid oral B12-behandling
|
|
 Figur
2Beräknad absororption av 0,5 mg isotop-märkt cyanokobalamin, givet på fastande mage, hos 10 friska försökspersoner och 64 patienter med malabsorption av vitamin B12 (omritad och förenklad från Berlin et al 1968, Tab 1 och Fig 6, med tillstånd av Journal of Internal Medicine). En frisk försöksperson och 16 patienter tog upp mindre än fem mikrogram av denna enkeldos, alltså mindre än 1% av given dos. |
Bakgrund
Hej Herman!
Det är hederligt av Dej att stå för det Du sagt i olika sammanhang under de sista sex åren (1). Under samtal man och man emellan – många samtal under den här perioden - har jag haft intrycket att Du delade det samförstånd som rått bland världens benigna hematologer, att tablettbehandling av B12-brist ska genomföras med 1 mg cyanokobalamin dagligen eller mer (2-7). Som Du vet ser jag inte bilderna på duken under föredrag. Det var först när jag såg utskrift av Dina bilder till Ditt föredrag vid Riksstämman 2004 som jag förstod att Du själv på allvar tror och förkunnar att 0,5 mg cyanokobalamin dagligen räcker för bristbehandling (1). Såvitt jag vet är Du ensam om den här åsikten bland dem som räknas som kännare på området. Det finns dock skäl att försöka belysa grunderna i Din argumentering. Varumärket "Herman Nilsson-Ehle" har ett stort inflytande över opinionen bland svenska läkare. En invändning mot Ditt resonemang är att Du räknar i medelvärden utan hänsyn till den biologiska spridningen (1). Men det är i den sämsta fjärdedelen vi återfinner huvudparten av dem som inte klarar sin bristbehandling med 0,5 mg cyanokobalamin (Fig 1,2). I den största och längsta uppföljningen av patienter som behandlades med 0,5 eller 1,0 mg cyanokobalamin dagligen(4), hade 17 av 64 patienter (29%) slutvärden under 300 pmol/L, ett reultat som vi idag betraktar som otillfredsställande (Fig 1). Motsvarande absorptionsstudier, 0,5 mg isotoptmärkt cyanokobalamin på fastande mage, visade att 17 av 74 personer (23%) i ett blandat material tog upp mindre än 1% av given dos (Fig 2). Sedan har vi problem med födointag och patientens följsamhet. Vi får ta en grundligare genomgång av dokumentationen, Herman.
Mvh/Bo
Vikten av korrekt historieskrivning
Herman, Du skriver om Berlin et al 1968 (4):
"De sista 36 mån gavs 1 mg/dag, under denna tid rekryterades sex av patienterna" (1).
Det här är en felläsning. Alla 64 patienterna i Berlins studie var rekryterade och redovisade i den preliminära rapporten som publicerades i Läkartidningen 1965 (3). Tablett cyanokobalamin, 1 mg (Behepan), registrerades i Sverige 1964 på basen av Berlins studier.
Berlin och Brantes materialinsamling löpte 1955-1968, ungefär 12 år (3,4). Ragnar Berlin började i Falköping, utnämndes till överläkare i Linköping 1961 och gjorde ett mellanår i Korea innan han tillträdde i Linköping 1962. Det är således rimligt att anta att merparten av de sex patienterna med kortare observationstid än 36 mån är de som Ragnar Berlin tvingades lämna efter sig i Falköping (3,4).
Det upptag av vitamin B12 som förmedlas av intrinsic factor anges av Berlins grupp till 0,5-2,2 mikrogram per dag (3,4), alltså en storleksordning som i huvudsak kompenserar de dagliga förlusterna, främst via gallan. Förlusterna uppges vanligen till 1-3 mikrogram per dag (8). Tack vare Schilling-testet var man redan omkring 1950 på det klara med att ett "direkt upptag" av vitamin B12 förekom (2-7) och är en väsentlig del i uppbyggnaden av kroppens B12-förråd, som beräknas ligga i storleksordningen 3-5 mg (8). Berlingruppen var således inte först men störst (3,4).
Patricia McIntyre och hennes medarbetare var de första som konklusivt visade att 1 mg cyanokobalamin dagligen är den optimala dosen för oral behandling av B12-brist (2). Rapporten kom 1960; de patienter som hade behandlats med oralt cyanokobalamin 1 mg dagligen hade observerats i upp till sex månader (2). Som jämförelse kan nämnas att Berlins grupp publicerade sin första preliminära rapport på en B12-kongress i Hamburg 1961 (3,4). Berlins grupp var som vanligt inte först men störst.
Som Du mycket riktigt påpekar, Herman, går det inte att utläsa ur det material vi nu kommit över (3,4) hur många av patienterna i Figur 1 som behandlats med 0,5 mg eller med 1,0 mg eller förts över till den högre dosen innan de gick ut ur studien (1). Det strategiska beslutet att satsa på tablett Behepan, 1 mg, måste dock av logistiska skäl ha fattats tidigt i perioden 1960-64. Motsvarande bedömning gjordes av danska Dumex beträffande tablett Betolvex, 1 mg. Den rimligaste tolkningen av den lite diffusa formuleringen att alla patienter behandlades med 1 mg dagligen de sista tre åren är att patienterna fick Behepan, 1 mg dagligen, sedan tabletten registrerats 1964 (4).
Det är viktigt att minnas att Berlins grupp ansåg att B12-brist signaleras av ett S-B12 under 112 pmol/L. Idag är ett värde under 300 pmol/L (=400 pg/ml) ett huvudskäl för att inkluderas i en studie av bristbehandling (7,9). Om man tillämpar den moderna gränsen för B12-brist, under 300 pmol/L, så ligger troligen sviktfrekvensen för 0,5 mg cyanokobalamin i Berlins studie på 50-80% (1,4), i ett ovanligt välkontrollerat patientmaterial, B12 taget på fastande mage (Fig 1). Samtidigt födointag reducerar B12-upptaget till hälften (3,4). Det är också viktigt att komma ihåg att de här patienterna var rekryterade med verifierad B12-brist i återfall. Det är rimligt att anta att svikten kommer långsammare och drabbar färre patienter, om man rekryterar friska åldringar med lätt förhöjt homocystein (1,10).
Människans kommunikation är ofta paradoxal, Herman. "Skökan besjunger sin dygd och nunnan sina passioner." Berlin och Brante började sina undersökningar omkring 1955 i tron att 0,5 mg cyanokobalamin dagligen är en säker muntlig behandling av B12-brist. De upphörde inte att besjunga den låga dosen (1,3,4). I tysthet böjde de dock sina nackar inför Patricia McIntyres rapport (2) och vande sig vid sina egna resultat. Deras omvändelse kan dateras till tidigt 60-tal (3,4), när alla 64 patienterna redan rullats in i studien och patienternas absorption hunnit studeras med radio-aktivt cyanocobalamin (Fig 2), 0,5 mg eller med deras egna ord "halv rekommenderad dagsdos" (3).
Samförstånd och fördjupning
Ingen önskade sig tillbaka till 1950-talets kaotiska behandling av B12-brist med många patienter i återfall efter sviktande behandling (2-4). Efter publiceringen av Berlins totalmaterial 1968 (4) accepterade världens benigna hematologer att en tablett cyanokobalamin, 1 mg, är den säkra och pålitliga behandlingen av B12-brist. På grund av de stora individuella skillnaderna i upptag kunde dosen dubbleras om behövligt (4). Remissionsbehandling föreslogs med oralt cyanokobalamin, 2 mg 2 ggr dagligen under en månad. Det är den högsta dos som inte leder till B12-förluster via urinen (4).
Under de följande åren bekräftade Berlins grupp att oral bristbehandling med 1 mg cyanokobalamin dagligen ger välfyllda förråd av B12 i kroppen (11). Norrmannen Erik Magnus verifierade 1986 Berlingruppens påstående att 1 mg oralt cyanokobalamin dagligen botar även symtom på neuropati (4,5), debutsymtom hos en tredjedel av patienter med B12-brist (5). Det stämmer med att oralt cyanokobalamin 1 mg dagligen, i kombination med folsyra, 5 mg dagligen, på senare tid visat sig förbättra de kognitiva funktionerna hos patienter med måttlig demens och homocystein över 20 mikromol/L (12).
Även med den högsta rekommenderade dosen för oral behandling med cyanokobalamin, 2 mg dagligen, kan den stora individuella spridningen i upptag ställa till problem. I Kuzminskis material från Blood 1998 låg 2 av 16 patienter under 300 pmol/L (400 pg/ml) vid behandlingstidens slut (6). Mycket beror förstås på patienterna. Allmänt kan man dock säga att erfarenheterna bekräftat de slutsatser som drogs 1960-90 - oralt cyanokobalamin 1 mg dagligen är den optimala underhållsbehandlingen vid B12-brist (7).
TrioBe – historia och dokumentation
Diskussionen kring 0,5 mg eller 1,0 mg cyanokobalamin dagligen som oral bristbehandling handlar i realiteten, Herman, om den nya kombinationen, TrioBe med 0,5 mg kobalamin, 0,8 mig folsyra och 3 mg pyridoxin, versus de klassiska riktlinjerna för bristbehandling, som nu har 45 år på nacken (2-7). Du har rätt i att något kan ha ändrats under tiden (1), men bevisbördan vilar på säljaren av det nya budskapet. Jag är skeptisk –"det som är bra är inte nytt; det som är nytt är inte bra."
Om mina informationer är riktiga togs TrioBe ursprungligen fram av dåvarande Pharmacia under perioden 1990-1995 för att säljas som homocysteinsänkare; då föreställde man sig att homocystein skulle visa sig vara en kausal riskfaktor för kärlsjukdom (13). Pharmacia var samtidigt marknadsledare på B12 med Behepan (14). Skräcken inom Pharmacia var att TrioBe skulle tränga undan Behepan på marknaden, "kannibalisera" på Behepan, som företagsekonomerna kallar fenomenet. Utifrån den grundforskning som förelåg (3,4) skräddarsyddes TrioBe för att sänka homocystein hos friska utan att kunna användas för bristbehandling i rekommenderad dos, en tablett dagligen. Någon gång i mitten av 90-talet gick TrioBe till Recip som ett led i ett "management buyout".
Hur ser då den kliniska dokumentationen för TrioBe ut, Herman? Den utgörs av en randomiserad studie av homocysteinsänkning hos friska försökspersoner, ålder i genomsnitt 76 år, homocystein i genomsnitt 18 mikromol/L, observationstid 4 månader, ingen uppföljning (1,10). Man får inte ens ett åskådligt mått på spridningen av effektparametrarna. Den person som sattes på TrioBe vid 76 kan mycket väl utveckla polyneuropati på grund av B12-brist vid 81 eller 86, om man ska tro den dokumentation som tagits fram hittills (2-7), och den måste vi tro tills vidare. Den pekar mot att 10-20% av patienterna i Din studie (1,10), Herman, i tidens längd kommer att utveckla symtom på B12-brist. Det är inte rimligt att extrapolera data från 4 månaders homocysteinsänkning hos friska försökspersoner till profylax och behandling av patienter med misstänkt eller säkerställd B12-brist. Din dokumentation är otillräcklig. Det enklaste sättet att ansluta till den klassiska dokumentationen (2-7) är att ändra rekommenderad dos för TrioBe till 2 tabletter dagligen och sänka priset till marknadsmässig nivå.
Den allvarligaste invändningen mot Din studie (1,10), Herman, är just nu att dokumentationen sex år efter registreringen av preparatet verkar vara tillgängligt för marknadsförarna men inte för förskrivare och forskare. Min bedömning, Herman, är att Du som huvudansvarig för studien omedelbart måste få ändan ur vagnen och skriva ihop dokumentationen. I längden är det inte hållbart att Du använt sex år till marknadsföring men inte lagt fram Ditt material till offentlig granskning. Den kritik som kommit fram det senaste året beror till stor del på en vanskött kommunikation med omvärlden (13, 15,16). Om Du själv på allvar tror att 0,5 mg cyanokobalamin räcker till bristbehandling, så finns jämförelsevis enkla och billiga modeller att testa den hypotesen (17).
Slutsats
Herman, jag ifrågasätter inte Din demokratiska rätt att tänka efter eget huvud och förfäkta Dina åsikter (1). På motsvarande vis använder jag mina demokratiska rättigheter och säger att Din förkunnelse om oral behandling av B12-brist under de sista sex åren inte är förankrad i vetenskap och beprövad erfarenhet.
Bo Norberg
Referenser
Publicerat 2005-01-23
Figur
1