Så vill vi bli citerade:
Norberg B. Förslag till vårdprogram för primärvården – brist på vitamin B12 och folat utan anemi [ledare]. Rondellen 2005; 24. URL: http://www.rondellen.net

Förslag till vårdprogram för primärvården
Brist på vitamin B12 och folat utan anemi

Redaktionell orientering Det finns en rad grundläggande problem när man ska göra ett praktiskt förslag till vårdprogram i öppen vård för brist på vitamin B12 och folat utan anemi eller med försumbar anemi, i stort sett Hb högre än 100 g/L. Texterna i FASS har för länge sedan sackat efter vetenskap och beprövad erfarenhet. Många texter på nätet tar sig stora "konstnärliga" friheter i förhållande vill verkligheten. Således är en källkritisk hållning nödvändig. Det finns skäl att betona den kliniska bedömningens värde (Bild). Bo Norberg svarar för värderingar, tolkningar och rekommendationer i nedanstående förslag. Välgrundade invändningar publiceras efter redaktionell granskning.

Svenska distriktsläkares och geriatrikers inställning 1996-98 till påståendet "Det är fortfarande acceptabelt att behandla en patient med oklar neuropati med vitamin B12 under 6-36 månader och värdera behandlingsresultatet med kliniska parametrar (t.ex. prestanda, gångsträcka, vibrationssinne, vadreflexer, sensibilitet, håravfall, muskelvärk)!" Påståendet värderades av distriktsläkare (slumpvis utvalda) och geriatriker (totalundersökning), 455 kvinnor och 513 män. Figuren från Appendix, Statement 24, i Mats Nilssons avhandling (1).

De kliniska partierna i "Kontroverser kring vitamin B12" (2) är fortfarande helt aktuella. Metaboliterna homocystein och metylmalonsyra (MMA) har blivit väsentligt billigare och kan nu användas i så gott som hela landet i klinisk rutindiagnostik. Samtidigt har homocysteinets roll som kardiovaskulär riskfaktor förlorat det mesta av sin aktualitet (3). Gammal och ny forskning antyder att homocystein kan bli föremål för stora omvärderingar, på gott och ont (4, 5).

Homocystein och MMA som bristmarkörer i rutindiagnostik har ifrågasatts av Anders Lindgren (6). Lindgren betonar i stället vikten av att använda S-gastrin och S-pepsinogener som markörer för atrofisk gastrit i magsäckens slemhinnor. Med gastroenterologens perspektiv framhåller Lindgren att 90% av alla upptagsrubbningar av B12 beror på atrofisk gastrit, 10% på celiaki (6). Jag vill dock understryka näringens betydelse, de genetiska rubbningarnas betydelse, och de mediciner som stör kroppens utnyttjande av vitamin B12 och folat (jfr 6, 7).

Min ambition med det här utkastet är att ge ett underlag och referensmaterial för de läkare som arbetar med lokala vårdprogram. Jag kommer att betona den kliniska bildens betydelse och att provbehandling med omsorgsfull utvärdering av behandlingsresultatet är värdefulla beslutsunderlag, när man i samråd med patient och anhöriga tar ställning till fortsatt handläggning. I avslutande "Diskussion" tar jag upp källor och bakgrundsmaterial, så att läsaren lättare kan bedöma hållfastheten i mina slutsatser.

Brist på vitamin B12 och folat uppstår på i princip samma sätt – bristfällig näring, dåligt upptag från mage och tarm, ökat behov (1, 2, 6). B12-bristens historia har varit känd längre. Vitamin B12 har också en längre och mera sårbar väg fram till slutanvändaren, cellen, än folsyra. Därför har folat (vitamin B9) länge legat lite i skymundan. Men bägge vitaminerna behövs och ger vid uttalad och långvarig brist upphov till livsfarliga sjukdomar. Skadorna drabbar organ och vävnader med livlig omsättning av celler (benmärg, slemhinnor, könsceller) och nervcellernas signalsubstanser (transmittorer) och myelinskidor. Hämningen av celldelningen leder till blodbrist (anemi), ofrivillig barnlöshet, fosterskador, tunna och sköra slemhinnor (2, 6, 7).

Inne i cellerna deltar vitamin B12 och folat i återvinningen av metionin från homocystein, folat (metyltetrahydrofolat) som substrat (bränsle, metyldonator), vitamin B12 (metylkobalamin) som coenzym. I följande steg deltar tetrahydrofolat i DNA-syntesen, metionin i bildningen av S-adenosylmetionin (SAM), som är kroppens dominerande metyldonator. Nervsystemet med transmittorer och myelinskidor är känsligt för brist på metylgrupper (byggstenar). Det här är den biokemiska förklaringen till att B12-brist och folatbrist i princip ger samma symtom. Vitaminerna ska därför betraktas som en funktionell enhet (jfr 7). Behandlar man för B12-brist ska man samtidigt behandla för folatbrist, och tvärtom. Här får tillfälliga fluktuationer i serumnivåer av vitaminbärare eller metaboliter inte hindra en rationell klinisk handläggning.

Dramatisk brist på B12 och folat är sällsynt i Sverige (1, 2) och troligen även i andra postindustriella samhällen; i varje fall sjunker incidensen snabbt i moderna läroböcker (8, 9). Det finns också skäl att sätta frågetecken för den etablerade föreställningen att B12-brist kan leda till irreversibel nervskada. En del neurokognitiva funktionsnedsättningar och nervskador svarar erfarenhetsmässigt på behandling med vitamin B12 och folat (2, 8, 10-13). Däremot är det vanskligt att dra några slutsatser om orsaken till de nervskador som inte svarar på behandling med B12 och folat. Det ovedersägliga exemplet på irreversibel nervskada vid brist på B12 och folat är neuralrörsdefekt hos det växande fostret. Brist på andra B-vitaminer (tiamin, riboflavin, niacin, pyridoxin) anses som ovanliga i utvecklade länder (14).

Med allsidig kost klarar den friske medborgaren sig väl utan kosttillskott (jfr 2). Även berikning av strategiska födor är i realiteten över oss. De populära frukostflingorna Special K och All Bran är exempelvis väl berikade med B12, folat, pyridoxin, andra vitaminer och mineraler. Riskgrupper för brist är veganer, alkoholister, kvinnor i fertil ålder (menstruationer, graviditeter, amningar), anorektiker, personer som har inflammatoriska sjukdomar i mage och tarm eller opererats i mage och tarm, personer med celiaki (glutenintolerans), personer med autoimmuna sjukdomar (diabetes, reumatoid artrit, sköldkörtelrubbningar). Den värsta riskfaktorn är dock åldrandet i sig. Nästan varannan medborgare utvecklar under sina sista 10 levnadsår biokemiska tecken på B12/folatbrist (jfr 15). "Aldrig har så många ätit så rätt och blivit så gamla och dåliga."

Det finns skäl att poängtera att brist på vitamin B12 och brist på folat utvecklas långsamt. Kroppens normala förråd av vitamin B12 uppskattas till 3-5 mg (8, 14). Intrinsic factor fungerar som ett återvinningssystem för B12; det mesta av förlusterna tas upp igen i ett enterohepatiskt kretslopp (16-18). Således räcker förråden 3-5 år utan ny tillförsel utifrån hos en frisk människa. Vid experimentell avslutning av B12-behandling hos patienter med verifierade brister i det normala upptaget kan det dröja över ett år innan brist kan dokumenteras igen (16, 17, 19). Bristutvecklingen går dock oftast snabbare. Om man beslutar sig för att sätta ut B12 hos en patient är kontroll var 3:e månad under de första två åren att rekommendera. Därefter kan det räcka med halvårskontroller.

Kroppens normala förråd av folat beräknas till 5-10 mg. Förråden räcker ungefär tre månader utan tillförsel utifrån. Vid oral behandling med folsyra blir urinutsöndringen 6% vid dosen 1 mg, 10% vid dosen 2 mg, 50% vid dosen 5 mg, och 80% vid dosen 15 mg (8). Man kan således i de flesta fall bota en svår folatbrist med två tabletter Folacin, 5 mg, doserade som en fjärdedels tablett dagligen under 8 dagar. Problemet är att bristsymtom fort nog kan dyka upp igen, om kosten är otillräcklig eller om upptagsdefekter föreligger i övre tunntarmen. Särskilt nygravida kvinnor, foster, brukare av alkohol och vissa läkemedel (se nedan) löper betydande risker. Om man beslutar sig för att sätta ut folsyra kan kontroll med P-homocystein var 3:e månad under ett år rekommenderas. När folatförråden börjar sina, stiger homocystein även i närvaro av tillräckliga mängder vitamin B12.

Många olika läkemedel stör det normala upptaget och den normala omsättningen av vitamin B12 och folat (6, 7). Här ska bara nämnas medel mot magkatarr (stör den syraberoende frisättningen av B12 från proteiner), lipidsänkare, biguanider, antikonvulsiva, trimetoprim, lustgas, sulfasalazin, metotrexat.

Symtomen på brist på vitamin B12 och folat är utförligt beskrivna i "Kontroverser kring vitamin B12" (2). Dessvärre är alla symtom ospecifika. I yngre åldersgrupper dominerar en förlamande trötthet. Om en nyförlöst mamma söker för trötthet, dessvärre ett pris för glädjen att ha barn, kan det delvis bero på brist på B12 och folat. Dessutom har speciellt den första graviditeten en benägenhet att recidivera med en graviditet till. Här finns det ingen anledning att knussla. Hon får oralt cyanokobalamin, 1 mg dagligen, och folsyra, 1,25-5 mg dagligen. Vill det sig väl blåser mycket av tröttheten bort. Den här behandlingen är förstås inte livslång och doserna kan sänkas, när den mest överhängande risken för ny graviditet är över.

Vid ofrivillig barnlöshet är det aldrig fel att testbehandla både man och kvinna med vitamin B12 och folat under ett års tid (jfr 20). Vitaminbehandlingen kompletteras rimligen med samtalsterapi och råd om att "låna" ett barn för att träna omvårdnad under exempelvis ett par semesterveckor. Om denna förenklade handläggning inte leder till önskvärt resultat får remiss till fertilitetsklinik tillgripas.

Den förlamande tröttheten under utvecklingen av B12/folatbrist kan leda till svårighet att sköta sitt arbete, till sjukskrivningar och förtidspensionering. Om den som aldrig tålt kaffe förut plötsligt börjar tåla att dricka kaffe, då kan det vara ett tecken på att en atrofisk gastrit utvecklats. Det är viktigt att gå in med kostanamnes, livsstilsanamnes och provtagningar hos utsatta grupper i yrkeslivets åldrar. Ibland kan man rädda någon från social utslagning.

Efter 60 års ålder börjar brist på B12 och folat bli vanliga, vid 80 har omkring hälften av befolkningen fått behandling i farmakologiska doser eller har biokemiska tecken på uppseglande brist (1, 2, 15). I den här åldersgruppen märker patienten själv ofta föga av bristutvecklingen. Hon eller han kan själv reglera sin arbetstid, sitt tempo, och sina insatser. Dominerande symtom är trötthet och håglöshet. En eller två fingrar känns stela, stumma, eller lätt domnade. Det sticker i händer och fötter med utbredning som handske på hand och socka på fot. Balansen är sämre än för en månad sedan. Man fryser om händer och fötter i kyla som man tålde förra året. Man känner sig svullen om benen, men undersökaren hittar ingen tryckrand där sockan slutar. Man tappar mer hår i kammen eller duschen än förut.

Vid den kroppsliga undersökningen ber jag att få betona värdet av att undersöka vibrationssinne (yttersta stortåleden), sensibiliteten (fotsulereflexen) och balansen; patienten står jämfota med fötterna tätt intill varandra, slutna ögon, gör finger-näsförsöket under några maximala huvudvridningar åt vardera hållet. De här undersökningarna tar sekunder snarare än minuter. Vid återbesöket två månader senare kan man ofta notera en klar förbättring, om funktionerna var nedsatta vid första besöket. Annars får man fortsätta med tremånaderskontroller första året.

Om B12-beroende skada gett känselbortfall i fötterna och ataktisk gång, så debuterar ofta läkningen med svåra smärtor i benen (jfr 10). Då kan man vänta sig fullständig läkning, senast inom 2-3 år. Smärtorna klingar av fortare, särskilt med lugnande och uppmuntrande besked. De här smärtorna är som förlossningssmärtorna – "hon minns dem icke mer". I efterförloppet har patienten glömt dem.

Det finns en individuell tolerans för krämpor och sviktande funktioner hos patienterna, liksom hos läkarens ögon och öron. Laboratoriet är en god tjänare men en dålig herre, "en vass stav som genomborrar handen på vandraren som vacklar". Ett blodstatus (Hb, MCV, trombocyter och vita) kompletteras samtidigt med S-kobalaminer (kallas nu officiellt men missvisande "S-B12"), S-folat och homocystein i plasma samt ferritin. Homocystein anses säkrast när det gäller att utesluta B12-brist, folatbrist och samtidig brist på B12 och folat (jfr 14, 15). S-kobalaminer har den förtjänsten att ett lågt värde i regel avspeglar brist. S-folat under 15 mikromol/L utesluter inte funktionell folatbrist beroende på genetiska polymorfismer.

Hos patienter över 60-70 år utgör homocystein mellan 15-25 mikromol/L en gråzon; nedsatt njurfunktion är kanske en lika vanlig orsak som vitaminbrist. Testbehandling ger ingen ledning i den här frågan – den sänker alltid homocysteinvärdet. Värden över 25 mikromol/L avspeglar i regel brist (21). Ibland kan S-folat och S-kobalaminer visa vilken brist som dominerar. MMA har homocysteinets alla brister men inga av homocysteinets dygder. Eftersom korrekt behandling innefattar både kobalamin och folat, har differentialdiagnostik mellan bisttillstånden liten klinisk betydelse.

Det förtjänar att understrykas att homocystein är en snabb och lättrörlig markör av samma karaktär som reticulocytos och järnvariabler vid bristanemi – ett normalt homocystein avspeglar att kroppen har tillräckligt mycket B12 och folat för stundens behov men säger ingenting om vitaminförrådens storlek. Därför lämpar sig homocystein väl som första prov hos obehandlade patienter för att utesluta brist. Däremot är S-kobalaminer och S-folat att föredra vid övervakning av oral behandling med cyanokobalamin och folsyra; de proverna avspeglar kroppens förråd (16, 17, 19, 22, 23).

Hos patienter på väg mot brist ("pernicious anaemia in experimental relapse") stiger S-kobalaminerna inom tre månader vid adekvat tablettbehandling (23). Om B12-förråden är tommare än så tar återhämtningen längre tid (11). Genom transkobalamin ("TCII") kan kroppen distribuera även små mängder tillfört B12 till de celler som bäst behöver. Det är således ingen fara med att S-kobalaminer stiger långsamt. Läkningen sker på cellnivå, inte på molekylnivå (jfr 17).

Samtidig järnbrist blockerar effekten av behandling med B12 och folat (1, 2). Det är därför ferritin ingår som förstagångsprov. Bakom en brist finns alltid en orsak (6). Hur mycket eller hur litet som ska göras är dock i det enskilda fallet en förhandlingssak mellan läkare, patient och anhöriga.

De flesta patienter med brist på B12 och folat bör behandlas med tabletter. Redan på 60-talet visade Berlin och medarbetare att cyanokobalamin, 1 mg dagligen, är den optimala behandlingen (16, 17, 24). Dessa beräkningar har bekräftats i nya studier (25). På senare år har kombinationspreparatet TrioBe blivit populärt med cyanocobalamin 0,5 mg, folsyra 0,8 mg och pyridoxin 3 mg, indikation "profylax", dosering en tablett dagligen. TrioBe är fullt tillräckligt beträffande folsyra och pyridoxin, i den mån pyridoxinbrist finns. På B12-sidan är preparatet underdoserat och odokumenterat. Ingen har uttryckt detta elegantare än dokumentationsstudien själv i abstraktets Conclusions (26):

På den svenska marknaden är för närvarande fyra olika varumärken med oralt cyanokobalamin, 1 mg, inregistrerade (Behepan, Betolvex, Betolvidon, Vitamin B12 Recip). För remissionsbehandling gäller fortfarande den klassiska rekommendationen, 2 mg två gånger dagligen under en månad (17). Uppladdningen i kroppen kommer då att motsvara i genomsnitt ungefär 1,2 mg B12, vilket i sin tur motsvarar 1 mg hydroxokobalamin parenteralt givet två gånger med tre veckors mellanrum. För den orala underhållsbehandling gäller också den klassiska rekommendationen 1 mg dagligen. Det är osäkert om något står att vinna med dubblerad dos.

FASS-texterna om injektionsbehandling av B12-brist har inte moderniserats de sista 30 åren (jfr 8). Av 1 mg cyanokobalamin parenteralt stannar bara 0,15 mg kvar i kroppen. I Sverige finns för närvarande endast hydroxocobalamin (Behepan, 1 mg/ml) inom förmånssystemet. Det har något bättre värden för injektionsbehandling än cyanokobalamin; därtill kan det administreras både intramuskulärt och subkutant. För remissionsbehandling får man bättre upptag om man följer Magnus (19) än om man följer FASS – Erik Magnus använde en injektion i veckan i fem veckor (19). Rekommenderad underhållsbehandling är en injektion var 3:e månad (9). Ett stort antal patienter får symtom, vanligen i form av trötthet och håglöshet, efter omkring en månad. Det finns goda skäl att i första hand ställa om sådana patienter till oral behandling. Eljest får man acceptera injektioner varje månad (jfr 6). Patient eller anhörig kan sköta de subkutana injektionerna av hydroxokobalamin.

För närvarande finns ren folsyra som en receptfri tablett på 0,4 mg och en receptbelagd tablett på 5 mg (Folacin). En fjärdedel dagligen av tablett Folacin, 5 mg, räcker gott i de flesta fall (8), om patienten går med på att dela tabletten. Det är värt att notera att många multitabletter innehåller vitamin A, D och ibland mineraler nära förgiftningsgränsen (27).

Texterna i FASS är i grunden marknadsföring, inte objektiv information. Om ett ogräs kommit in i den rabatten, är det svårt att utrota. Vidare är det inte säkert att säljaren vill eller kan förnya texterna, när vetenskap och beprövad erfarenhet fördjupas och går vidare. En del texter klarar tidens test, andra inte. Men mycket behövs för ett paradigmskifte (28).

Likaså är det ett generellt drag att texterna på nätet inte blivit föremål för samma omsorgsfulla förhandsgranskning som de stora textböckerna och artiklarna i de ledande vetenskapliga tidskrifterna. En svaghet är de nationella särdragen. Hydroxokobalamin dominerar parenteral behandling i Storbritannien på grund av bättre farmakokinetiska egenskaper (jfr 9). Cyanokobalamin dominerar den parenterala behandlingen i USA av historiska och ekonomiska skäl (8) – bättre ekonomi för behandlande läkare. Den orala B12-behandlingen är helt unik för Sverige och har i stort sett inte accepterats i andra länder (1, 2, 8, 23).

Min tidigare beskrivning av dokumentationen för oralt cyanokobalamin, 1 mg dagligen, är i stort sett riktig (18), även om jag i efterhand beklagar den upphetsade tonen. Registreringshandlingarna för tablett Behepan är nu offentlig handling. De visar att dåvarande ägare, Kabi AB, redan 7 mars 1962 försökte registrera tablett cyanokobalamin, 0,5 mg dagligen. Ansökningshandlingarna blev liggande på Läkemedelsverket; uppenbarligen förelåg tveksamhet om dosen var säker och tillförlitlig.

Berlin och medarbetare presenterade sina experimentella resultat med oralt cyanokobalamin på en kongress i Hamburg i augusti 1961. Utifrån de experimentella fynden övertygade GBJ Glass dem under det följande året om att 0,5 mg cyanokobalamin dagligen är en osäker dos (16, 17), vilket svenskarna indirekt medger i slutrapporten (17, sid 256): "Repeated low values on several consecutive occasions were found only in exceptional cases, when 0.5 mg daily was given."

Kabi AB återkom till Läkemedelsverket den 21 februari 1964 och ansökte om att få registrera oralt cyanokobalamin, 1 mg (Behepan). Då hade redan 64 patienter tagits in i studien, samma antal som i slutredovisningen 1968 (17). Materialet torde i det närmaste vara identiskt med det material, som presenterades i Läkartidningen 10 mars 1965 (16). Av dokumentationshandlingarna framgår att man åtminstone i några fall kommit upp till dosen 1 mg dagligen genom att ge 0,5 mg, 2x1. Jämförelse mellan den preliminära rapporten 1965 (16) och slutrapporten 1968 (17) visar att bara 5-12 patienter hade hunnit ställas om från 0,5 mg till 1 mg, innan tablett Behepan registrerades den 25 november 1964 (24).

Av Berlingruppens preliminära rapport framgår att de kliniska prövningarna med oralt cyanokobalamin började 1961 (16, Tab IV). De första patienterna började ställas om från 0,5 mg cyanokobalamin till 1 mg under 1962 (17, sid 257): "A dose of 1 mg daily has not caused any untoward reactions during 5 years´ study". När de första tabletterna Behepan, 1 mg, blev tillgängliga 1964 ställdes samtliga kvarvarande patienter om till 1 mg dagligen (17, sid 254): "during the last three years of the study, 1 mg daily was given throughout".

Berlin och medarbetare startade de experimentella studierna omkring 1955, kom fram till att en dagsdos på 0,5 mg borde räcka för de flesta patienter, började med kliniska prövningar 1961, och övergick till dagsdosen 1 mg under perioden 1962-64 (16-18, 24). De sex patienter (av 64) som observerades tre år eller mindre hade dött under studiens gång (17, sid 254).

Nu har en japansk studie kommit som visar att oralt B12, 1,5 mg dagligen, och oral folsyra, 5 mg dagligen, dramatiskt reducerar risken för höftfraktur hos kärlsjuka åldringar (29). Studien var randomiserad, prospektiv, dubbel-blind och kontrollerad med placebo. Patientgrupperna var lika i fråga om benmassa och antal registrerade fallolyckor. Det var bara antalet frakturer som skiljde. Det är rimligt att anta att vitaminbehandlingen förbättrade balansen hos patienterna i behandlingsgruppen (30, 31). Om de här fynden bekräftas, kan det leda till att behandling med B12 och folat även accepteras inom homocysteingränserna 15-25 mikromol/L hos äldre personer.

Utredningsprogram och behandlingsrekommendationer för brist på vitamin B12 och folat bör inte bygga på inaktuella texter i FASS eller ogrundade framställningar på Internet. Även med en källkritisk hållning kan det ofta vara svårt att nå konsensus. Inom vissa ramar är det rimligt att betrakta olika tankelinjer som en tillgång, inte bara ett töcken.

1. Nilsson M. Cobalamin communication in Sweden 1990-2000. Views, knowledge, and practice among Swedish physicians. Dissertation, Umeå University, 2005
2. Engstedt L, Nilsson-Ehle H, Norberg B, Palmblad J (red). Kontroverser kring vitamin B12. Kunskap, kompetens, kommunikation. Klippan: Pedagogförlaget; 1998
3. Jansson J-H. Hypotes i gungning – homocystein som riskfaktor för kärlsjukdom [recension]. Rondellen 2004; 21. URL: http://www.rondellen.net/evaluation21_swe.htm
4. Hultdin J. Downs syndrom – lagom är bäst [debatt]! Rondellen 2001; 9. URL: http://www.rondellen.net/debate09_swe.htm
5. Hultdin J. Homocysteine in cardiovascular disease with special reference to longitudinal changes. Dissertation, Umeå University 2005
6. Lindgren A. Brist på vitamin B12 och folat - dagens kunskap om diagnostik och behandling [hälsa]. Rondellen 2005; 22. URL: http://www.rondellen.net/health22_swe.htm
7. Brattström L. Homocystein, vitamin B12 och folat vid Parkinsons sjukdom [recension]. Rondellen 2005; 22. URL: http://www.rondellen.net/evaluation22_swe.htm
8. Lee GR, Bitchell TC, Forster J, Athens JW, Lukens JN (eds). Wintrobe´s Clinical Hematology, Ed 9, p 777-80. Philadelphia: Lea & Febiger; 1993
9. Norberg B. Medicine – concentrated and structured [evaluation]. Rondel 2004; 19. URL: http://www.rondellen.net/evaluation19_eng.htm
10. Berglund L. B12-bristen inifrån [fall]! Rondellen 2002; 12. URL: http://www.rondellen.net/case12_swe.htm
11. Norberg B. B12-bristens bild och behandling [fall]. Rondellen 2002;11. URL: http://www.rondellen.net/case11_swe.htm
12. Fuld H. Effect of vitamin B12 on neuropathy in pernicious anaemia treated with folic acid. BMJ1 950; II:147-8
13. Nilsson K, Gustafson L, Hultberg B. Improvement of cognitive functions after cobalamin/folate supplementation in elderly patients with dementia and elevated plasma homocysteine. Internat J Geriatr Psychiatry 2001; 16:609-14
14. Nilsson-Ehle P (red). Laurells Klinisk Kemi för Praktisk Medicin, sid 643-52. Lund: Studentlitteratur; 2003
15. Björkegren K. Studies on vitamin B12 and folate deficiency markers in elderly: A population-based study. Dissertation, Uppsala 2003
16. Berlin H, Berlin R, Brante G. Peroral behandling av perniciös anemi med höga doser vitamin B12 utan intrinsic factor. Läkartidningen 1965; 62:773-81
17. Berlin H, Berlin R, Brante G. Oral treatment of pernicious anemia with high doses of vitamin B12 without intrinsic factor. Acta Med Scand 1968; 184:247-58
18. Norberg B. Säker dos vid oral B12-behandling [ledare]. Rondellen 2005; 22. URL: http://www.rondellen.net/publisher22_swe.htm
19. Magnus EM. Cobalamin and unsaturated transcobalamin values in pernicious anaemia; Relation to treatment. Scand J Haematol 1986; 36: 457-65
20. Gräsbeck R. Infertilitet – folat, kobalamin och andra mikronutrienter [recension]. Rondellen 2002; 10. URL: http://www.rondellen.net/evaluation10_swe.htm
21. Hultdin J. Högt homocystein hos gamla [ledare]! Rondellen 2003; 14. URL: http://www.rondellen.net/publisher14_swe.htm
22. Berlin R, Berlin H, Brante G, Pilbrant Å. Vitamin B12 body stores during oral and parenteral treatment of pernicious anaemia. Acta Med Scand 1978; 204:81-4
23. Nyholm E, Turpin P, Swain D, Cunningham B, Daly S, Nightingale P, Fegan C. Oral vitamin B12 can change our practice. Postgraduate Medical Journal 2003; 79:218-20
24. Nilsson M, Norberg B. Adequate dosage of oral cyanocobalamin in vitamin B12 deficiency and homocysteine lowering. Poster P025, Homocysteine Metabolism, 5^th International Conference, Milano, June 26-30, 2005 (pdf-fil)
25. Eussen SJPM, Groot LCPG, Clarke R, Schneede J, Ueland PM, Hoefnagels WHL, Staveren WA. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency. A dose-finding trial. Arch Intern Med 2005; 165:1167-72
26. Lewerin C, Matousek M, Steen G, Johansson B, Steen B, Nilsson-Ehle H. Significant correlations of plasma homocysteine and serum methylmalonic acid with movement and cognitive performance in elderly subjects but no improvement from short-term vitamin therapy: a placebo-controlled randomized study. Am J Clin Nutr 2005; 81:1155-62
27. Norberg B. "Ingen dör av vitaminer och mineraler" …berikning (inte kosttillskott) är vägen [ledare]! Rondellen 2002; 11. URL: http://www.rondellen.net/publisher11_swe.htm
28. Kuhn TS. The structure of scientific revolutions (1962). Ed 3. Chicago University Press 1996
29. Sato Y, Honda Y, Iwamotu J, Kanoko T, Satoh K. Effect of folate and mecobalamin on hip fractures in patients with stroke. A randomized controlled trial. JAMA 2005; 293:1082-8
30. Norberg B. Vitamin B12 och folat – sista smörjelsen? Läkartidningen 2005; 102(34):2333
31. Nilsson S. Homocystein, hälsa och ålder. Läkartidningen 2005; 102(36):2505

Publicerat 2005-09-10