Så vill vi bli citerade:
 Norberg B. Ros och ris åt årets aktörer – de centrala B-vitaminernas forntid och framtid [ledare]. Rondellen 2007; 27. URL: http://www.rondellen.net

Ros och ris åt årets aktörer
De centrala B-vitaminernas forntid och framtid

Redaktionell bakgrund
Den vetenskapliga modell som förutsäger att homocystein är en riskfaktor för kärlsjukdom befinner sig i upplösning. Orsaken är att de randomiserade och kontrollerade studier (RCT) som hittills publicerats inte kan visa någon effekt av sänkning av homocystein med vitaminer (1-3). Världskongressen  kring förhöjt homocystein, tillika 6th Conference on Homocysteine Metabolism, i Saarbruecken 5-9 juni 2007 blev en mätare på stämningen bland de närmast sörjande. Med undantag av några tappra entusiaster anser nog de flesta att homocystein tills vidare är, om något, en obetydlig riskfaktor för kärlsjukdom. Homocystein är dock fortfarande en markör för tidig brist på vitamin B12 och/eller folat. Diskussionen om brist och missbildningar hos foster är lika aktuell nu som någonsin. Problemet med möjlig cancerutveckling under behandling med B12 och folsyra omgavs med en öronbedövande tystnad. Inför bildningen av nya paradigm är det skäl att sortera och prioritera i forntid och nutid (1-5). (Foto: Gunnel Torbjörnsson)

Rondellens principiella arbetssätt
Under tidigare år har vi vanligen strävat efter att publicera svensk ledare och internationell editorial i början av kalenderåret. Därefter har vi fyllt på med recensioner och debattinlägg fram till nästa års ledare.

I år har vi lagt ner möda på att få den internationella editionen klar före världskongressen i Saarbruecken 5-9 juni (1-3). Under tiden har vi även publicerat en översikt om B-vitaminernas marknadsutveckling i Sverige fram till 2005 (4) och om den kroniska atrofiska gastriten (5). Nu är det dags att försöka knyta ihop trådarna till en övergripande lägesbeskrivning.

Hur vitaminbrister upptäcks
En vitaminbrist uppkommer på grund av undermålig kost (kvalitativt och/eller kvantitativt), upptagsdefekter, ökat behov eller ökad utsöndring (6-9). B12-brist som upptagsdefekt tros vara beskriven sedan senare delen av 1800-talet. Med början omkring det följande sekelskiftet ledde den industriella framställningen av mat till att brist på tiamin (beriberi), riboflavin (skador på hud och slemhinna) och niacin (pellagra) upptäcktes (6).

De leverpreparat som användes för behandling av B12-brist (”perniciös anemi”) under 1920-talet innehöll även stora mängder folsyra, järn, pyridoxin och andra mikronutrienter. Lucy Wills och medarbetare beskrev 1931 en ”perniciös anemi under graviditet” som inte kunde botas med tidens och traktens förädlade leverpreparat men väl med ”oförädlade” extrakt av jästceller eller lever (10). Det var upptakten till förståelsen av samspelet mellan vitamin B12 och folat.

Folsyra blev tillgänglig som kristallinisk substans 1945. Man upptäckte att folsyra i svenska doser, 5-30 mg dagligen, kunde bota perniciosans blodbrist. Resultatet blev dock ödesdigert för patienterna (11). I USA begränsades standarddosen av folsyra till högst 1 mg dagligen redan 1971 (7). Det dagliga behovet av folsyra är omkring 0,1 mg, under graviditet och amning 3-4 gånger större (12). Man räknar med att folsyra 0,5 – 1 mg dagligen räcker för behandling av de flesta bristtillstånd (7).

I motsats till kobalaminerna och folaterna upptäcktes pyridoxin som vitamin (B6) tämligen sent, för omkring 50-60 år sedan. Slaktdjursuppfödning visade konklusivt att pyridoxin är nödvändigt i fodret för optimal kommersiell tillväxt. Till yttermera visso ledde barnmat utan pyridoxin till mikrocytär anemi och krampanfall (7). Sedan omkring 1990 har kobalamin, folat och pyridoxin framstått som de tre centrala B-vitaminerna.

Bristernas bild idag
Idag är det ingen som ifrågasätter att B12-brist är en klinisk realitet. Incidens och prevalens i olika former är dock fortfarande föremål för diskussion. Ett homocysteinvärde under 10 mikromol/L anses utesluta både B12-brist och folatbrist (13). Ett homocysteinvärde mellan 20-30 talar i stigande grad för brist. Den vanligaste beslutsgränsen i Sverige är 15. Här finns ett utrymme för klinisk skärpa och sunt förnuft.

Folatbrist ansågs som en ren raritet i Sverige under perioden 1960-90. Här har utvecklingen av homocystein som bristmarkör förändrat bilden. Åtminstone 2/38 representativa probander över 70 år hade en utveckling av homocystein under monoterapi med vitamin B12 som signalerade en förestående klinisk folatbrist (14, sid 22, Fig 7). Klar klinisk brist vid diagnos och behandlingsstart har dock varit sällsynt både för B12 och folat i Sverige sedan omkring 1990 (8,9,14-16).

Efter det dramatiska genombrottet för B6-bristen i slaktdjursuppfödning och spädbarnsvård (7) har producenterna av foder och barnmat lärt sig en läxa. Den rådande uppfattningen är att B6-brist inte längre förekommer i postindustriella samhällen. De diagnostiska möjligheterna är dock begränsade.

Det är värt att notera att pyridoxin inte sänker halten av homocystein i plasma hos genetiskt friska personer (1). Vilseledande uppgifter i den här frågan sprids fortfarande av oseriösa källor på nätet och i dagspressen.

Berikning, behandling eller profylax?
Det fanns en tid då bryggerier berikade ölet med B-vitaminer för att hålla sina trognaste stamkunder vid liv några år extra (jfr 6). Senare, fram till nuvarande decennium, justerade bryggerier ölets pH med askorbinsyra, i vardagsspråk vitamin C. Den akademiska läkarutbildningen rullade dock vidare med undervisning om ”skorbutartros” hos öldrinkare, obekymrad om spelet bakom kulisserna med åtföljande förändringar i förutsättningar och föda.

Just nu sköljer en våg av puritanism genom EU – inga berikningar i frukostflingorna, ingen askorbinsyra i ölet. Men inte ens i våra dagar är det lätt att bevara råvarornas ursprungliga kvaliteter i industriell livsmedelsframställning (17,18). Man undrar vilka överraskningar framtiden har i beredskap för den nuvarande renlärigheten.

I dagens läge kan inget av B-vitaminerna betraktas som ofarligt (6,7,12). Min åsikt är att balansen mellan brist och överbehandling bäst tillgodoses genom en måttfull och strategisk berikning av kosten med vitaminer och mineral. Ingen vet emellertid vilket beslut Livsmedelsverket tar om berikning under hösten.

Det finns dock fortfarande några frukostflingor kvar som är allsidigt och kraftfullt berikade, exempelvis Special K Classic och All Bran Regular. Det är min övertygelse att den i övrigt friska kvinna som tar en portion om dagen av de här frukostflingorna (eller motsvarande) på filet eller under gröten mellan 15 och 45 års ålder inte kommer att föda ett barn med bristbetingade defekter.

De senaste årens utveckling har gjort att vitaminkombinationen TrioBe (kobalamin 0,5 mg, folsyra 0,8 mg, pyridoxin 3 mg) för profylax mot symtomgivande brist har kommit i kläm mellan berikade livsmedel och billig bristbehandling. Företrädare för tillsynsmyndigheterna kritiserar preparatet för bristfällig dokumentation, osaklig marknadsföring, försök till indikationsglidning mot bristbehandling och oskäligt pris (3,4,19,20).

Till kritikerna slöt sig också norska Legemiddelverket 070621; man varnade för ökad risk för cancerutveckling vid folattillskott i kosten. Kärnpunkten synes vara att folathalten i TrioBe är väl hög för profylaktisk behandling (12).

Dokumentationen för TrioBe omfattar en blandad icke-representativ selektion av i princip välnärda åldringar utan säkra bristtillstånd; många ”tar Jaguaren till golfbanan efter frukost” (2,3,21). Under fyra månaders uppföljning tog dessa åldringar upp förväntade mängder av vitamin B12 och folat utan att bli mätbart friskare. Några slutsatser om resultatet av långtidsprofylax och om bristbehandling hos sjukare personer kan inte dras; speciellt B12-innehållet är lågt och skulle behöva dokumentation för långtidsprofylax och eventuell bristbehandling (22).

Trots den befogade kritik som riktats mot TrioBe  skulle det vara synd om preparatet försvann från marknaden. Under perioden 1998-2006 behandlade jag ett 20-tal riskpatienter utan symtom med preparatet. Mitt intryck är att det fungerar inom sitt indikationsområde. Det kan också finnas framtida nischindikationer.

Inom forskarvärlden formas nu ett samförstånd att 1 mg cyanokobalamin dagligen och 0,5-1 mg folsyra dagligen är de optimala mängderna för behandling av bristtillstånd (1); pyridoxinets roll är oklar.

I USA marknadsförs nu en kombination av cyanokobalamin 2 mg, folsyra 2,5 mg och pyridoxin 25 mg, Foltx (Pamlab, Covington, Louisiana) och Folbee (Breckenridge Pharmaceuticals, Boca Raton, Florida). Bakom Foltx och Folbee ligger ett patent som marknadsförs av Metabolite Laboratories, Denver, Colorado (US 6,528,496).

Tidigare patent i samma serie omfattar fyra metaboliter, däribland homocystein och metylmalonsyra, som bland annat avspeglar tillgängligheten av vitamin B12 och folat i ämnesomsättningen (US 6,297,224, US 5,795,873). Deras giltighet ifrågasätts av LabCorp (Laboratory Corporation of America). Patenten tros vara under prövning inom EU (patents pending). Under alla omständigheter föreligger ett likartat patentanspråk från Sydafrika hos EU (ansökan 4 maj 1994, Serfontein WJ, Vesta Medicines Ltd, Johannesburg).

De amerikanska patenten, det första från den 29 december 1992, har ”uppfunnits” av forskarna Robert H Allen och hans yngre kollega Sally P Stabler vid Denver University i Colorado. Under 1980-talet gjorde de erkända forskningsinsatser inom den metabolism som påverkas av de centrala B-vitaminerna. De var dock inte först och inte ensamma på fältet.

Patent ´496 omfattar cyanokobalamin  0,3 till 10 mg, folsyra 0,1 till 10 mg, och pyridoxin, 5-75 mg. Således omfattar det även TrioBe, om ´496 och föregångare skulle vinna laga kraft inom EU och Sverige.

Invändningarna mot de amerikanska patenten är i huvudsak att de gör anspråk på tidigare publicerade kunskaper hos många forskare i olika laboratorier och länder. Därtill har patenten fått en sådan utformning att de omfattar själva ämnesomsättningen, i amerikansk lagstiftning en opatenterbar storhet liksom exempelvis tyngdlagen och relativitetsteorin.

Att föra ihop de tre centrala B-vitaminerna i samma tablett är en självklarhet, ”obvious and anticipated”. Att så inte gjorts tidigare i större utsträckning beror på att samspelet mellan vitamin B12 och folat varit föga känt på klinisk nivå och på myndigheternas nivå. Därtill har substanserna en tendens att inaktiveras i suboptimalt sällskap. Kobalamin är exempelvis ytterligt känsligt för antioxidantia och vissa mineraler (US Patent No 5,932,524).

De amerikanska preparaten Foltx och Folbee innehåller alltför höga doser av de ingående vitaminerna utifrån klassisk dokumentation (22) och modern uppfattning (7,12). Underliggande patent utgör handelshinder med tvivelaktig förankring i både amerikansk och europeisk lagstiftning. Det är viktigt att läkemedelsverk och andra myndigheter inom EU nu agerar kraftfullt i de europeiska patienternas intresse.

Vad som behövs inom EU är att patent inom området under behandling inte beviljas och att eventuellt beviljade patent annuleras. Allt väsentligt inom verkhöjden för substanser, preparat och metaboliter var känt och publicerat före 29 december 1992. Just nu lutar det åt att den optimala mängden B12 är 1 mg dagligen, folsyra 0,5 mg dagligen, för bristbehandling och profylax (7,12,22). Enstaka patienter kan behöva doshöjning.

B12, folat och cancer
Några av mina vänner var på väg mot en kongress i Mexico. Utanför Miami började en motor på flygplanet att brinna. Flygvärdinnorna kom rusande och försäkrade att det inte var någon fara och bad att få bjuda på gratis whisky.

När det gäller vitamin B12 och folat har det sedan 1950 funnits gott om ”flygvärdinnor” som försäkrat att preparaten är billiga och ofarliga, åtminstone i måttliga doser. I ett inlägg i Sorrento 2001 erinrade dock den legendariske Victor Herbert om att folat försämrade prognosen för barn med akut lymfatisk leukemi omkring 1950. Det var den observationen som låg bakom utvecklingen av folatantagonisten metotrexat för antineoplastisk och immunosuppressiv behandling.

Bland de mest informerade experterna har det nog funnits en oro för att vitamin B12 och folat skulle kunna öka incidensen av neoplastiska sjukdomar (24). Nu verkar det som om området exploderar, åtminstone i en kunskapsexplosion (24-28). Det är kanske dags att gira mot närmaste landningsbana?

Homocystein och blodkärlens åldrande
FACIT-studien (29), en RCT med folsyra 0,8 mg som monoterapi, publicerade positiva effekter på kognition för ett halvår sedan (jfr 1). Skeptiker påpekade att studien var upplagd för att visa reduktion av vaskulär morbiditet och mortalitet - kanske var resultaten i de kognitiva testerna det enda som kom ut. Dessa tvivel bekräftades i Saarbruecken. Därmed har en femte stor RCT gått i mål utan att rubba nollhypotesen.

Genom sammanslagning av tidigare RCT kan man få fram signifikant effekt av supplementering med folsyra för att förebygga slaganfall (30). Jag tycker inte att det är fel att försöka krama ut mesta möjliga information ur tidigare material – dock är det inte jungfrulig olja man pressar ut. Sammanslagning av material, efteranalyser och undergruppsanalyser har sina metodologiska problem (31). Därtill kommer att ju större material som behövs, desto obetydligare är den effekt som skulle visas. ”HOPE-2 gives small hope” (32).

Slutsatser
Homocystein är en bristmarkör. Brist på vitamin B12 och/eller folat kan leda till missbildningar hos foster. Bristprofylax problematiseras av att vitaminerna möjligen kan öka incidensen av neoplastiska sjukdomar.

 Bo Norberg

 Referenser 

  1. Björkegren K. The future of homocysteine – paradigm shift in homocysteine research [editorial]. Rondel 2007; 27. URL: http://www.rondellen.net/publisher27_eng.htm

  2. Schneede J. Vitamin B12 and folate depletion in the elderly. Diagnosis, clinical correlates and causes [evaluation]. Rondel 2007; 27. URL: http://www.rondellen.net/evaluation27_eng.htm

  3. Liedholm H. Clinical effects of overfilling – vitamin B12 and folate repletion in non-deficient elderly [debate]. Rondel 2007; 27. URL: http://www.rondellen.net/debate27_eng.htm

  4. Nilsson M, Hultdin J, Norberg B, Westman G. Makrocytär anemi i AT-skrivning – utbildning, tjänstgöring, handläggning [debatt]. Rondellen 2007; 27. URL: http://www.rondellen.net/debate27_swe.htm

  5. Björkegren K. Atrofisk gastrit, malabsorption och B12-brist [recension] Rondellen 2007;27. URL: http://www.rondellen.net/evaluation27_swe.htm

  6. Boyd W. Pathology – an introduction to medicine. Kap. 15. Deficiency diseases, pp 377-92. 7th ed. Lea &, Philadelphia 1961

  7. Lee GR, Bitchell TC, Forster J, Athens JW, Lukens JN (eds). Wintrobe´s Clinical Hematology, Ed 9, Philadelphia: Lea & Febiger; 1993.

  8. Engstedt L, Nilsson-Ehle H, Norberg B, Palmblad J. (red). Kontroverser kring vitamin B12. Kunskap, kompetens, kommunikation. Pedagogförlaget, Klippan 1998

  9. Nilsson M. Cobalamin communication in Sweden 1990-2000. Views, knowledge and practice among Swedish physicians . Doktorsavhandling, Umeå 2005

  10. Wills L, Cantab MA, Lond BS. Treatment of “pernicious anaemia of pregnancy” and “tropical anaemia”. BMJ 1931, 1:1059-84

  11. Fuld H. Effect of vitamin B12 on neuropathy in pernicious anaemia treated with folic acid. BMJ 1950; 2:147-8

  12. Sundal E. Folattilskud kan fore til kreftutvikling. Legemiddelverket, Norge 070621, http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____25547.aspx

  13. Schedvin G, Jones I, Hultdin J, Nilsson TK. A laboratory algorithm with homocysteine as the primary parameter reduces the cost of investigation of folate and cobalamin deficiency. Clin Chem Lab Med 2005; 43(10):1065-8

  14. Björkegren K. Studies on vitamin B12 and folate deficiency markers in the elderly. A population-based study. Doktorsavhandling. Uppsala Universitet 2003

  15. Björkegren K, Svärdsudd K. Reported symptoms and clinical findigs in relation to serum cobalamin, folate, methylmalonic adid, and total homocysteine among elderly Swedes: a population-based study. J Internal Med 2003; 254:343-52

  16. Björkegren K, Svärdsudd K. A population-based intervention study on elevated serum levels of methylmalonic acid and total homocysteine in elderly people: results after 36 months of follow-up. J Internal Med 2004; 256:446-50

  17. Strålsjö L. Folat i jordgubbar och nypon [recension]. Rondellen 2003; 15. URL: http://www.rondellen.net/evaluation15_swe.htm

  18. Björkegren K. Folat och kobalamin i mjölkprodukter [ledare]. Rondellen 2004; 19. URL: http://www.rondellen.net/publisher19_swe.htm

  19. Svensson S, Mellén A. Vad kan vi lära av marknadsföringen av TrioBe? Läkartidningen 2007; 104(29):690

  20. Hernborg A. “Långtgående slutsatser av skakig TrioBe-studie” [Debatt]. Läkemedelsvärlden 2007, nr 7-8 (juli)

  21. Lewerin C. Vitamin B12 and folate depletion in the elderly. Diagnosis, clinical correlates and causes. Dissertation, Göteborg University , Sweden 2006. ISBN 91-628-6999-X. Copies may be requested from catharina.lewerin@vgregion.se

  22. Norberg B. Provocative proposal – global guidelines for oral vitamin B12 therapy [editorial]. Rondel 2006; 26. URL: http://www.rondellen.net/publisher26_eng.htm

  23. De juridiska striderna i USA kring Allen och Stablers patent är väl publicerade på Internet. Även domar och inlagor är i stor utsträckning offentliga och åtkomliga. Informationen kan sökas via patent, preparat och inblandade företag.

  24. Kim Y-I. Folate: a magic bullet or a double edged sword for colorectal cancer prevention. Gut 2006; 55:1387-9

  25. Van Guelpen BR, Virén SM, Bergh ARJ, Hallmans G, Statin PE, Hultdin J. Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and the risk of prostate cancer: A nested case-control study. Eur J Cancer Prevention 2006; 15:46-50

  26. Van Guelpen B, Hultdin J, Johansson I, Hallmans G, Stenling R, Riboli E, Winkvist A. Low folate levels may protect against colorectal cancer. Gut 2006; 55:1461-6

  27. Cole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, et al. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas. JAMA 2007; 297:2351-9

  28. Mason JB, Dickstein A, Jacques PF, Haggarty P, Selhub J, Dallal G, Rosenberg IH. A temporal association between folic acid fortification and an increase in colorectal cancer rates may be illuminating improtant biological principles: A hypothesis. Biomarkers Prev 2007; 16(7):1325-9

  29. Durga J, Boxtel MPJ, Schouten EG, Kok FJ, Joues J, Katan MB, Verhoef P. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function on older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007; 369:208-16

  30. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 2007; 369:1876-82

  31. Carlsson CM. Lowering homocysteine for stroke prevention. Lancet 2007; 369:1841-2

  32. Ray JG, Kearon C, Yi Q, Sheridan P, Lonn E. Homocysteine-lowering therapy and risk for venous thromboembolism: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146:761-7

Publicerat 2007-08-13