Så vill vi bli citerade:
Lökk J. Folsyra i fokus – vitamin B12, folsyra och cancer [ledare]. Rondellen 2010; 30. URL: http://www.rondellen.net

Folsyra i fokus
Vitamin B12, folsyra och cancer

Ett samband mellan cancer och (i regel övergående) behandling med vitamin B12, 0,4 mg dagligen, och folsyra, 0,8 mg dagligen, har för första gången dokumenterats i en prospektiv randomiserad och placebo-kontrollerad studie av homocysteinsänkning (RCT). Studien kunde genomföras tack vare en sammanslagning av material från två RCTs med identisk uppläggning (Tab 1). Riskökningen är statistiskt säkerställd men måttlig (Tab 2). Ledande experter tolkar riskökningen som att folsyra aktiverar utvecklingen av precancerösa förändringar (cancer in situ) till generaliserad tumörsjukdom. Vitamin B12 frikännes tills vidare i brist på bevis. Den aktuella studien förväntas påverka inställningen till behandling med B-vitaminer, i synnerhet avvägningen mellan berikning, profylax och ren bristbehandling.

Historik

Redan för mer än 50 år sedan kom de första signalerna om att folsyra kunde påverka tumörsjukdomar ogynnsamt (4). Farhågorna hölls dock inom en begränsad grupp av ledande forskare. Kliniker inom min generation fick kunskap om den här bakgrunden genom ett inlägg av Victor Herbert vid homocysteinmötet i Sorrento 2001. Därefter har folsyra ibland tolkats som en riskfaktor för tumörsjukdom, ibland som ett skydd mot tumörsjukdom (5).

Ett betydande framsteg i diskussionen om folsyra och tumörsjukdom presenterades första gången vid homocysteinmötet i Prag i juni 2009 (6). En ökning av maligna sjukdomar efter behandling med måttliga doser av vitamin B12 och folsyra under begränsad tid föreföll säkerställd (jfr Tab 2). Den fullständiga forskarrapporten publicerades i JAMA i slutet av november 2009 (3), med en redaktionell kommentar (5). Rapporten analyserades i Läkartidningen i januari 2010 (7).

Terapi

Grupp 1

Grupp 2

Grupp 3

Grupp 4

B12

Folsyra

Pyridoxin

Placebo

0,4 mg

0,8 mg

40 mg

0,4 mg

0,8 mg

40 mg

Tabell 1: Behandlingsgrupper i NORVIT (1) och WENBIT (2) som studerade effekten av homocysteinsänkning med B-vitaminer hos kranskärlssjuka patienter. I studien ingick 6837 patienter, fördelade på fyra grupper.

Variabel	Riskökning	Konfidensintervall 95%	P-värde
Incidens av cancer	1,21	1,03 – 1,41	p=0,02
Mortalitet i cancer	1,38	1,07 – 1,79	p=0,01
Total mortalitet	1,18	1,04 – 1,33	p=0,01

Tabell 2: Uppföljning av NORVIT och WENBIT för att kontrollera effekten av B-vitaminbehandling på framtida utveckling av tumörsjukdom (3). Exponeringen för vitamin B12 och folsyra under studien var 38 månader (medianvärde). Motsvarande genomsnittsvärde för observationstiden under och efter homcysteinstudierna var 88 månader för upptäckt av nya cancerfall och död i cancersjukdom, 98 månader för det totala dödstalet. Riskökning (hazard ratio) för patienter med kranskärlssjukdom vid behandling med vitamin B12 och folsyra jämfört med dem som fick enbart placebo eller pyridoxin. Kategorisammanslagning har tillämpats så att grupp 1 och 2 i Tabell 1 blev behandlingsgrupp. Grupp 3 och 4 i Tabell 1 blev kontrollgrupp, eftersom pyridoxin 40 mg inte syntes ha någon effekt på homocystein, cancer och mortalitet.

Tidsperiod, patientmaterial, syfte

NORVIT och WENBIT genomfördes i perioden 1998-2005 (1-3). NORVIT samlade patienter som nyss haft en akut hjärtinfarkt, WENBIT patienter med stabil kranskärlssjukdom. Patienterna hade homocysteinvärden huvudsakligen i området 12-15 mikromol/L. Avsikten med studierna var att sänka homocystein med centrala B-vitaminer, ensamma eller i kombination (Tab 1). Homocystein sjönk men någon gynnsam effekt på hjärtsjukdomen kunde inte dokumenteras. När de preliminära resultaten av NORVIT publicerades 2005, ökade farhågorna att vitaminbehandlingen påverkade tumörsjukdomar i ogynnsam riktning. WENBIT fick avbrytas i förtid. Den föreliggande studien (3) representerar en sammanslagning av de tidigare patientmaterialen i syfte att belysa sambanden mellan vitaminbehandling och tumörsjukdom (Tab 2).

Resultat

En imponerande andel av de ursprungliga deltagarna (92%) ingick i den aktuella uppföljningen (3). Ett samband mellan behandling med vitamin B12 och folsyra och nyupptäckt cancer, död i tumörsjukdom och död utan närmare specifikation kunde säkerställas. Den relativa riskökningen var måttlig (Tab 2). Det ogynnsamma utfallet av vitaminbehandling låg i huvudsak bland rökare och exrökare.

Tolkning

De redaktionella kommentarerna till de norska resultaten i JAMA är försiktiga och till synes motsägelsefulla. Man framhåller att andra studier av berikning med folsyra – torde i sak betyda lägre doser och längre duration – har närmast pekat på att folsyra medför lägre risk för cancer (5,7). Denna tolkning är dock inte accepterad av alla (8).

Diskussion

För oss som lever i den svenska traditionen att behandla med vitamin B12 och folsyra ter det sig sensationellt att en så måttfull och kortvarig behandling kan få ett sådant genomslag i en så liten undersökning (Tab 2). De nuvarande fynden ligger i linje med tidigare svenska fynd (9-11); det är en rimlig gissning att dessa studier hamnat i högre rankade tidskrifter, om de nuvarande norska resultaten varit kända.

Det finns goda skäl att ansluta sig till hypotesen att folsyra kan påskynda utvecklingen av precancerösa förändringar till generaliserad tumörsjukdom (3,5,7). En ny uppföljning av NORVIT och WEMBIT om 4-5 år vore intressant. Kanske bilden då ändrat sig.

Den aktuella studien (3) har utan tvivel implikationer för berikning, profylax och bristbehandling med folsyra (jfr 6). Tanken på berikning är död för många år framåt. Snabb profylax till gravida är fortfarande okontroversiell (12). Vid långvarig profylax till äldre bör lägre doser folsyra övervägas, kanske så låga som 0,2 mg dagligen. Det är möjligen dags att avregistrera folsyretabletterna om 5 mg, så snart mera tidsenliga preparat föreligger (jfr 13).

Och homocystein då? Ja, det är fortfarande en bra bristmarkör. Värden under 10 utesluter aktuell brist på både vitamin B12 och folat (14). Och värden kring 20 är ofta associerade med uppseglande brist, givet normala njurfunktionsvärden.

Johan Lökk

Referenser

1. Böna KH, Njolstad I, Ueland PM et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2006; 354:1578-1588

2. Ebbing M, Bleie O, Ueland PM et al. Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: a randomized controlled trial. JAMA, 2008; 300:795-804

3. Ebbing M, Bönaa KH, Nygård O, et al. Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12. JAMA 2009; 302(19):2119-2126

4. Kim Y-I. Folate: a magic bullet or a double edged sword for colorectal cancer prevention. Gut 2006; 55:1387-9

5. Drake BF, Colditz GA. Assessing cancer prevention studies – A matter of time. JAMA 2009; 302(19);2152-2153

6. Norberg B., Coronarsjuka patienter och cancer – för dem är vitamin B12 och folsyra inte hälsosamma [recension]! Rondellen, 2009. 29. URL: http://www.rondellen.net/debate29_swe.htm

7. Sundström K. Behandling med folsyra och vitamin B12 tycks påskynda cancerutveckling. Läkartidningen 2010; 107(3):93

8. Mason JB, Dickstein A, Jacques PF, Haggarty P, Selhub J, Dallal G, Rosenberg IH. A temporal association between folic acid fortification and an increase in colorectal cancer rates may be illuminating important biological principles: a hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16:1325-9

9. Van Guelpen B, Hultdin J, Johansson I, Hallmans G, Stenling R, Riboli E, Winkvist A. Low folate levels may protect against colorectal cancer. Gut 2006; 55:1461-6

10. Hultdin J, Van Guelpen B, Bergh A, Hallmans G, Stattin P. Plasma folate, vitamin B12, and homocysteine and prostate cancer risk: a prospective study. Int J Cancer. 2005; 113:819-24

11. Johansson M, Van Guelpen B, Vollset SE, Hultdin J, Bergh A, Key T, Midttun O, Hallmans G, Ueland PM, Stattin P. One-carbon metabolism and prostate cancer risk: prospective investigation of seven circulating B vitamins and metabolites. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18:1538-43

12. Livsmedelsverket: Råd till dig som är gravid (http://www.slv.se/sv/grupp1/Mat-och-naring/Kostrad/Gravida/)

13. Lee GR, Bitchell TC, Forster J, Athens JW, Lukens JN (eds). Wintrobe´s Clinical Hematology, pp.777-9 Ed 9, Philadelphia: Lea & Febiger; 1993

14. Schedvin G, Jones I, Hultdin J, Nilsson TK. A laboratory algorithm with homocysteine as the primary parameter reduces the cost of investigation of folate and cobalamin deficiency. Clin Chem Lab Med 2005; 43(10):1065-8

Publicerat 2009-03-31